Druhá Kolumbova výprava byla již mnohem rozsáhlejší. Flotilu tvořilo 17 lodí a posádku kolem 1300 lidí. Kolumbus měl za úkol založit na Hispaniole kolonii a pokračovat ve zkoumání nových zemí. Pro druhou plavbu přes Atlantik zvolil Kolumbus mnohem jižnější trasu než u první cesty. 22. listopadu 1493 dopluly lodě k Hispanole. Po vystoupení na břeh se Kolumbus dozvěděl, že pevnost Naviad je v troskách a všech 39 mužů je mrtvých. Část lidí nechal stavět novou kolonii a s ostatními se vydal směrem na západ na další průzkum.
Kolumbus doufal, že jihozápadně od Hispanioly nalezne čínskou pevninu. Místo ní nalezl ostrov - Jamajku. Návrat do pevnosti na Hispaniole nebyl pro Kolumba příliš příznivý. V nové kolonii bylo nezdravé klima a bylo tam málo zlata. Lidé neustále bojovali proti domorodcům a nenáviděli Kolumba, že je na cestu vylákal lží. Kolumbus proto přesunul kolonii na západ, na ostrov Santo Domingo a počátkem léta roku 1496 se vydal zpět do Španělska vysvětlit králi a královně své neúspěchy.
Ferdinand a Isabela sice nesouhlasili se způsobem řízení kolonie na Hispaniole, neztratily však důvěru v Kolumba. Přes to Kolumbus věděl, když v létě roku 1498 při vyplutí na třetí výpravu, že pokud neobjeví zemi bohatou na zlato, jak slíbil, jeho postavení tím velmi utrpí. Potřetí přeplul Atlantik ještě jižněji, protože doufal, že v tropických oblastech nalezne konečně zlato. V tropických oblastech mezi pasáty severního a jižního Atlantiku trpělo mužstvo nesmírným horkem. V červenci 1498 přeci jen dopluli k Trinidadu, nejjižnějšímu ostrovu Karibského moře.
Jen několik dní plavby byl nyní vzdálen Kolumbův největší objev. Byl to světadíl Jižní Amerika a ústí řeky Orinoko. Kolumbus neměl na zkoumání mnoho času, protože jej očekávali na Hispaniole. Po doplutí na Hispaniolu čekaly Kolumba potíže. Španělští kolonizátoři nenáviděli Kolumba a jeho bratry a bouřili se proti jejich vládě. Ferdinandovi a Isabele posílali stížnosti tak dlouho, až byli nuceni zakročit. V létě roku 1500 vyslali na Hispaniolu Franisca de Bobadilla, aby prošetřil stížnosti a případně převzal vládu nad kolonií. Po příjezdu na Hispaniolu zatknul Kolumba i jeho bratry a poslal je v poutech do Španělska. Byl to nejhorší okamžik v Kolumbově životě, ale neznamenal konec jeho kariéry. Dokonce i po takovém návratu dostal ještě jednu šanci. Nebyl ale již znovu jmenován guvernérem na Hispaniole. Tím se stal Nicolas de Ovando.
Kolumbus se vydal na čtvrtou plavbu, kterou nazval "plavbou o vše", protože doufal v získání zpátky všeho co ztratil. Kolumbus chtěl přistát na Hispaniole, aby načerpal zásoby a varoval Ovanda před příchodem hurikánu. Ovando neposlech Kolumba a vyplul, zatímco se Kolumbus se skryl před hurikánem svými čtyřmi karavelami v malé zátoce. Ovando na neposlechnutí rady doplatil a přišel o 19 lodí. Kolumbus přečkal hurikán beze ztrát.
Pro Kolumba byla Hispaniola uzavřena, vydal se proto na západ a jih přes Karibské moře a pokoušel se najít u pobřeží dnešní Nikaragui a Kostariky průliv, kterým by se mohl vydat na jih. Kolumbus musel neustále bojovat s nepříznivým počasím a prudkými lijáky. Dostal se až k Panamské šíji. To zničilo jeho naděje na snadný způsob plavby do Indie.
Na konci roku 1502 prozkoumával Kolumbus pobřeží na západě dnešní Panamy a nalezl značné množství zlata. Doufal, že mu pomůže znovu získat královu přízeň. Tehdy se ale objevilo nové nebezpečí. Trupy lodí byly proděravělé od hojně se zde vyskytujících červů a Kolumbus se tedy musel vydat zpět dříve, než se jeho lodě rozpadnou.
S loďmi dorazil na Jamajku a už se mu nepodařilo dostat se dál. Trvalo rok, než Kolumba a zbylou posádku zachránili. Museli se bránit proti nepřátelským domorodcům, trpěli nedostatkem jídla. Po měsících se vydal Kolumbův nejoddanější důstojník v domorodé kánoi pro pomoc.na Hispaniolu. Ovando ale nechtěl poslat pomoc dříve než ze Španělska dorazí další loď se zásobami.
Nakonec byl Kolumbus vysvobozen a vydal se zpět do Španělska, kam dorazil 17. listopadu roku 1504. Tam Kolumba zasáhla další rána osudu. Zemřela královna Isabela, jediný spřízněný člověk.
Kolumbus se na moře již nikdy nevydal. Poslední rok a půl svého života prosil krále Ferdinanda, aby mu přiznal peněžitý nárok. Ten byl Kolumbovi nakonec uznán a on zemřel v Seville 20. května 1506 jako bohatý muž.
Dobývání nového kontinentu
Španělé upevňovali dvacet let svojí pozici na Západoindických ostrovech, dnes známé jako Velké Antily. Pro domorodé obyvatelstvo to byla doba nemilosrdných masakrů ze strany lépe vyzbrojenějších Španělů. Odhaduje se, že na Západoindických ostrovech žilo v době před první Kolumbovou plavbou asi milión Indiánů. Nyní se dal jejich počet počítat na tisíce. To se projevilo v nedostatku pracovních sil, které byly potřeba zejména v zemědělství, jenž bylo důležité na výživu conquistadorů (španělští dobyvatelé Střední a Jižní Ameriky). Bylo tedy potřeba získat pracovní sílu někde jinde.
Jako vhodná pracovní síla se ukázali afričtí otroci, kteří dobře snášeli tamní podnebí a i při těžké otrocké práci se jejich počet zvyšoval přirozenou cestou. Už v prvním desetiletí 16. století byl počet otroků větší než počet původních obyvatel.
Kolonizace karibských ostrovů ale nepřinesla vysoké zisky, které by pokryly náklady na výpravy. Sice připlouvaly lodi plné zlata a zemědělských plodin. Ale to bylo málo. Španělsko bylo zaneprázdněno bojem s Francií o moc nad západním Středomořím, což odčerpávalo finanční prostředky státu. Španělský král naštěstí věnoval značnou část finančních prostředků i no pokračování kolonizace Nového světa. Brzy se ukázalo, že finance vložené do kolonizace nebyly vyhozené, ale měli přinést Španělsku velké bohatství.
Hlavní základnou pro objevování a dobývání americké pevniny se stala Kuba pro svou vhodnou polohu blízko Střední Ameriky. V 1517 a 1518 narazili Španělé na první civilizované domorodce. Byli to potomci velké říše Mayů. Žili v malých a proti sobě znesvářených státečcích a byli mnohem méně mírumilovní než domorodci na Západoindických ostrovech. Průzkum Španělů však i přes odpor pokračoval a oni s úžasem spatřili kamenná města, zbytky starých a nádherných chrámů a obdělávaná pole. To v nich znovu probudilo touhu po zlatě a osud Aztéků na náhorních plošinách Mexika byl rozhodnut.