Portugalsko potřebovalo i přes své velké úspěchy na západním pobřeží prorazit cestu do Indie. Portugalský panovník Jan II. si byl vědom přílišné dálky cesty, finanční náročnosti i délky plavby, která byla odhadována na 2 roky. Cesta byla uskutečněna až novým králem Manuelem. Vypravil malou flotilu tří karak a malé zásobovací plachetnice pod velením mladého, ale energického Vasca da Gamy. Posádka všech lodí čítala nejvíce 170 lidí a i přes vybavení děly nebylo možno pomýšlet na vojenské akce.
Plavba k jihu Afriky trvala asi půl roku. Dále už byla neprozkoumaná oblast, ve které jim hrozilo nebezpečí od Arabů. Všechny nesnáze výpravy byly nakonec překonány, indický oceán přeplut a 20. května 1498 stanula výprava před významným jihoindickým přístavem Kalikatem. Jednání s kalikatským panovníkem - zamorinem nebylo moc úspěšné. Portugalci dokonce sklidili posměch, když se snažili předat dary od Portugalského krále, které svědčily o chudobě jejich země v porovnání se zamorovým bohatstvím.
Následovaly pokusy arabských obchodníků zničit nepřátelského vyslance, které však Vasco da Gama odrazil, nabral alespoň omezený náklad koření a bez ztráty lodi se vydal na zpáteční cestu. Ta byla velice špatná. Posádka trpěla nemocemi, a více než polovina zemřela než se dostali zpět do vlasti. I přes ztrátu jedné karaky a zuboženost mužstva to byl slavný návrat. Nová, nikým nehlídaná cesta do Indie byla proražena a benátští kupci a obchodníci si uvědomili, že to je počátek nezadržitelného úpadku Benátské republiky.
Portugalský král dlouho neváhal a brzy vypravil na Východ nové, větší a vyzbrojenější loďstvo pod velením Pedra Alvareze Cabarla. Byla to flotila deseti válečných lodí a tří menších zásobovacích plavidel. Do Kalikatu dorazila flotila zbylých šesti lodí za šest měsíců, přičemž stihly zabrat východní výběžek Brazílie. Dary Kalikatskému zamorovi byly nyní mnohem bohatší a on pochopil, že moc Portugalského krále je mnohem větší než ukázal Vasco da Gama. Následoval střet s arabskými kupci, při níž Portugalci zničili deset arabských lodí a ostřelovali Kalikat. Tímto byla naděje na obchod ukončena.
V té době vyrazila z Portugalska další flotila čtyř vyzbrojených válečných lodí. Po doplutí do Indie vyplenila několik arabských lodí a s bohatým nákladem se vrátila zpět do Portugalska. Když se vrátila Cabarlova značně prořídlá flotila do Portugalska, přivezla velmi cenný náklad koření, voňavek, porcelánu, kadidla, drog a jiného drahého orientálního zboží. Zisk z výpravy daleko přesáhl výdaje na její vystrojení.
Roku 1502 vypravil král Manuel silnou expedici čítající dvacet válečných lodí. Ta měla za úkol prosadit jeho vůli i přes odpor zamorína. Velitelem výpravy byl již osvědčený Vasco da Gama. Po doplutí před Kalikat zničili zamorinovo loďstvo a dlouze ostřelovali město. Část loďstva poté odplula do Arabského moře s cílem ničit muslimské lodě. Mnohé činy Portugalců byly až příliš kruté a vyvrcholily přepadením neozbrojené lodi s muslimskými poutníky, která byla po dobytí zapálena i s lidmi. Část loďstva se poté vrátila do Portugalska a přivezla tam nesmírné bohatství, které pětkrát převyšovalo náklady na vyslání expedice.
Portugalské kolonie
Po vojenském úspěchu už král Manuel nepochyboval o dalším pokračování kolonizace. Postupně vypravoval ozbrojené flotily lodí do Indie, které už vyplouvaly beze strachu z daleké plavby. Portugalci rychle a snadno získávaly další velká přístavní města na východním pobřeží Afriky a na pobřeží Indie.
Dobývání bylo také spojeno s loupením a vražděním domorodého obyvatelstva. Do Portugalska začal téci velký proud bohatství z této oblasti, které lákalo další dobrodruhy vydat se na dalekou plavbu za bohatstvím. V roce 1509 přepluly portugalské flotily Bengálský záliv a o dva roky později roku 1511 ovládli po masakru domorodců Malaku, která byla centrem arabského obchodu s kořením. To Portugalcům nestačilo. Museli ještě vyhledat a mezi tisíci ostrovy najít ještě Moluky, hlavní pěstitelskou oblast koření, což se jim povedlo roku 1513.
Rozpínavost portugalské říše se pokusil přibrzdit egyptský sultán. Postavil válečné loďstvo a napadl nepřipravenou portugalskou flotilu v Rudém moři. Odpověď na tento útok na sebe nenechala dlouho čekat a po roce byli Egypané z Rudého moře vytlačeni. Egypané se na další útok už nevzmohli a sami padli v boji s Turky. Portugalská blokáda Rudého moře zamezila arabsko-benátskému obchodu s Orientem a obeplutí Afriky se stalo jediným řešením obchodu s Dálným východem.
V polovině 16. století byla portugalská koloniální říše již značně rozsáhlá a Portugalci neměli sílu a prostředky na její udržení. Jejich politika založená na zastrašování, loupení a masakrech nepočítala s vnitřním upevněním své říše. Proto se začala v Indii a Indonésii na konci 16. století pod tlakem anglických a holandských dobyvačných útoků rozpadat. V té době také Portugalsko ztratilo svojí nezávislost a načas se stalo španělskou provincií.