Po objevení zlata se chystal guvernér Kuby Diego Velasquez na vojenské tažení proti Aztékům. Odvážný conquistador Hernanda Cortés guvernéra však předešel a na vlastní náklady se s vojenskou silou asi 500 vojáky na 11 lodích sám vypravil na boj proti říši Aztéků, která měla několik milionů obyvatel. Cortés učinil rozhodnutí které bylo učiněno díky nezměrné odvaze, neznalosti protivníka, nebo z šílenství. Nechal před pochodem na hlavní město říše Tenochtitlán spálit všechny své lodě, aby jeho muži nemohli pomýšlet na útěk.
Před útokem na Aztéky založil na pobřeží osadu a dal se zvolit novým pánem osady. Jako jedinou autoritu, které podléhal, uznával pouze španělského krále. Do nepřátelského hlavního města to bylo asi 300 km, na kterých se museli Španělé neustále bránit útokům Aztéků a prodírat se džunglí nebo překonávat horské masivy.
Aztékové, ačkoliv dosáhli tak vysoké kulturní úrovně, byli neobyčejně krutí v oblasti kultovní. Lidské oběti krvelačným aztéckým bohům byly na denním pořádku. Obětmi těchto rituálů, kdy kněží vyřízli srdce ještě žijící oběti, se stávali zajatci nepřátelských kmenů. Pro Španěly tedy nebylo těžké zlákat aztécké nepřátele na svoji stranu.
Hlavní město aztécké říše Španěly svojí krásou naprosto ochromilo. Město bylo protkáno mnoha kanály, které sloužily na dopravu. Cortés je nazval "Benátkami Nového světa". Přes svou krásu to bylo před příchodem Španělů nedobytná pevnost a středisko obchodu pro celou oblast Mexické náhorní plošiny.
Španělé brali Aztéky jako méněcenné bytosti. Přes to jim určitě stydla krev, když přihlíželi obětním obřadům. Nikdo již nespočítá, kolik lidí padlo rukou aztéckých kněží ve dvou století rozmachu aztécké říše, ale jistě se počet obětí blíží k milionu.
Vedle neobyčejné odvahy měl při dobývání města i štěstí. Doba ve kterou se Cortés vylodil odpovídala datu návratu bílého aztéckého boha Opeřeného hada, který byl kdysi vyhnán jiným bohem. "Plovoucí domy" jak nazývali Aztékové mořské koráby Španělů vyvedly z míry krále a hlavního kněze Montezumu. V Cortésovi viděl boha a jedině rozpaky zadrželi Montezumu v rozhodnutí napadnout jej. Cortés využil svého postavení a tak se Španělé usadily ve městě a začali shromažďovat zlato z celého okolí.
Na jaře roku 1520 se vydala na rozkaz Velasqueze flotila válečných lodí s úkolem potlačit Cortésovu vzpouru. Sám Cortés se jim s částí svých lidí vydal naproti a překvapivým útokem nad nimi zvítězil a získal i několik set přeběhlíků na svou stranu. Po návratu do města už situace nebyla tak příznivá. Aztékové se vzbouřili proti Cortésovi a svému zastrašenému králi Montezumovi. Cortés musel po těžkých bojích kdy ztratil značnou část lidí a kdy zemřel i Montezuma uprchnout k spřáteleným kmenům.
Cortés se však svého snu dobýt aztéckou říši a získat její bohatství nevzdal. Za několik měsíců po porážce shromáždil asi 1600 vojáků a byl připraven vydat se do boje o Tenochtitlán. Byl si vědom dobré pozice města na jezerním ostrově i desetitisíců Aztéků odhodlaných bojovat do poslední kapky krve. Dal proto postavit lodě a domorodými nosiči je po částech přenést k jezeru, aby mohl město obklíčit. Na španělské straně byly neštovice, které sem byly Španěly neúmyslně zavlečeny . Ty se velice rychle rozšířily, nebo domorodci neměli protilátky. Zhruba polovina obyvatel padla za obě této nemoci.
Přes to všechno byl boj o aztécké hlavní město nelítostný a mnoho Španělů padlo za obě aztéckým bohům. Cortés však vyhrál. V srpnu 1521 město padlo do rukou Španělů a zbytek nerozbořených domů a paláců byl srovnán se zemí. Tímto padla i celá aztécká říše. Španělům se už pak snadno dařilo zabírat další území Aztéků a podrobovat původní obyvatelstvo.
Vítězství udělalo dojem i na španělského krále. Zvláště poté, co začaly proudit do Španělska lodě plné získané kořisti, i když padla značná část do rukou francouzských pirátů. Hernando Cortés se dostal na výsluní královy přízně. Stal se guvernérem dobyté aztécké říše a byla mu prominuta jeho rebelie.
Časem lesk jeho slávy potemněl a stal se pro králův dvůr nepohodlným. Panovníkům se hodí spíše oddaní a poslušní poddaní, i když bez schopností, než sebevědomí šlechtici, mezi které Cortés určitě patřil.
Nové Španělsko, jak byla dobytá říše nazvána, se stala hlavní základnou španělských conquistadorů pro další zkoumání neznámé pevniny. Pozornost Španělska byla obrácena hlavně na jih, kde byla později objevena říše ještě bohatší než byla aztécká.
Říše Inků
První zprávy o nesmírně bohaté říši, rozkládající se na pobřeží Jižní Ameriky se objevila již v době kdy Cortés upevňoval svoji moc ve Střední Americe. Pocházeli z úst indiánských obchodníků. První průzkum v oblasti jižně od Panamy provedl roku 1524 Francisco Pizzara. Byl však neúspěšný. Flotila plula podél pobřeží Kolumbie, kde žili chudí, ale bojovní Indiáni.
Při druhé plavbě, kdy se dostali jižněji než minule, se setkali s indiánskými obchodníky a podle jejich kvalitního oblečení usoudili, že zprávy o bohaté říši budou pravdivé. V další plavbě narazili již na osídlené pobřeží a obdělávaná pole značící civilizovanost obyvatel. Síla Španělů nebyla dostatečně velká, aby mohli podniknout vojenskou akci, zůstali proto jen u drancování a loupení.
Po návratu do Panamy narazili na nepochopení ze strany nového guvernéra, který nechtěl posílat vojsko do té oblasti, po ztrátách, které měli po dobytí aztécké říše. Pizzara a jeho pobočník se proto vydali do Španělska za králem a přivezli ukázat drahocennosti získané od Inků.
Král dobytí Peru povolil a navíc jej jmenoval guvernérem všech zemí, které dobude. Jeho pobočník dostal nižší hodnosti , což mezi oběma conquistadory vyvolalo rozpory, které měli později tragické vyvrcholení. V době příprav na dobytí říše Inků svojí řevnivost utišovali a spojili své síly v následujících výpravách.
Začátkem roku 1531 vypluly z Panamy tři lodě, jenž měly za úkol dobýt říši s osmi miliony obyvatel. Conquistadoři měli velké štěstí. V říši Inků právě probíhal boj dvou uchazečů o trůn. Už na začátku války získal Pizzaro větší množství zlata, které hned poslal do Panamy, aby nalákal nové dobrovolníky. Pizzaro využil Cortésova úskoku a lstí zajal Athalupu, který před Pizzarovým příjezdem porazil svého soka. Athalupa se chtěl vykoupit a proto nařídil Inkům shromáždit obrovské množství zlata. Španělé nakonec Athalupu stejně zabili a drahocenná umělecká díla, sošky, ze zlata nechali roztavit, aby se lépe převážely. Španělé si neuvědomovali velkou hodnotu sošek, zachovala se jen malá část, která byla určená jako dary španělskému králi.
Smrt Athlupy otřásla říší a Španělé už měli skoro volnou cestu k bohatství Inků, nikdo se už nevzmohl na velký odpor. Roku 1533 dobyl Pizzaro Cuzco, hlavní město říše. Poté následovalo drancování a tavení drahých děl v pecích. Pizzaro se musel již jako nový vládce rozhodnout o svých povinnostech. Cuzco mu jako hlavní město nevyhovovalo. Jeho pozice v podhůří And nebyla příliš dostupná. Nechal vybudovat na pobřeží nové město, které pojmenoval Lima.
Klidu se Pizzaro nedočkal. Španělé stále nebyli natolik silní, aby odvrátili neustálé útoky indiánů. Navíc propukla stará nenávist Pizzara a jeho pobočníka Almagra. Vyústilo to ve vleklé války mezi samotnými Španěli. Nepomohla ani Almagrova poprava a roku 1541 byl Pizzaro zabit ve vlastním domě v Limě.
Dobytí Peru Španěli a Brazílie Portugalci neznamenal konec domorodců na kontinentu, ale začátek dlouhého zápasu o kolonizaci kontinentu. Dobytí Peru přineslo Španělsku přední moc mezi evropskými zeměmi a veliké bohatství.