Health Creativ'

Le régime Atkins fait encore des victimes !

Laurence Fieloux est rédactrice pour Weight Watchers, il est donc tout naturel que le régime Atkins soit une cible! Lol, c'est un gros concurrent.
En revanche, les régimes weight watchers sont également complètement inadapté, et, à défaut de perdre du poids à long terme (parce que si jamais vous arrêtez le programme, c'est mort pour vous), vous perdez à trés court terme beaucoup de temps dans les réunions, et surtout d'argent! Dans l'article suivant, elle s'est inspirée (en sautant bien évidemment sur l'occasion) d'un article paru dans la revue "The Lancet". L'exactitude de ces éléments est bien réelle.

Fin de règne pour le régime Atkins Cela semblait trop beau pour être vrai : des œufs au bacon à volonté tous les jours et réussir malgré cela à perdre du poids. Des millions d’Européens ont essayé le régime Atkins et des exemples de perte de poids spectaculaire ont été rapportés, mais des craintes quant à l’équilibre nutritionnel et de mauvais résultats à long terme pourraient signifier la fin du règne du régime Atkins

En contradiction flagrante avec toutes les recommandations officielles pour un régime alimentaire sain, le régime Atkins préconise de ne pas restreindre la consommation des lipides, comme le beurre, et de consommer à volonté viandes, poissons, œufs et produits laitiers. Il existe cependant une ombre au tableau : la consommation d’hydrates de carbones, sucrés (sucres) et salés (amidon) est strictement limitée. Ce régime n’autorise que de faibles quantités de légumes et surtout de fruits, qui peuvent contenir une proportion non négligeable d’amidon et de sucres. Aussi surprenant que cela paraisse, il est possible de perdre du poids avec ce régime. Alors comment fonctionne-t-il ?

Le poids perdu initialement correspond à de l’eau et non à de la graisse.

Tout d’abord, le régime apportant peu d’hydrates de carbone, l’organisme commence à puiser dans ses réserves appelées glycogène. Le glycogène est lié à l’eau et cette eau est éliminée lorsque le glycogène est utilisé. Cela signifie que la perte de poids spectaculaire qui a lieu au début d’un régime pauvre en hydrates de carbones est due pour une large part à une perte d’eau et non de graisse.

Inhibition de l’appétit

Une fois les réserves de glycogène épuisées, l’organisme commence à utiliser la graisse et les muscles pour produire de l’énergie. Lorsqu’il utilise la graisse en l’absence d’hydrates de carbone, l’organisme produit des substances appelées corps cétoniques, qui sont normalement éliminés dans les urines. Si leurs taux sont très élevés, les corps cétoniques peuvent commencer à s’accumuler dans le sang et leur odeur, semblable à celle du vernis à ongles, devient perceptible dans l’haleine. Cet état cétonique peut provoquer des nausées et de la fatigue, mais les personnes ont tendance à s’en accommoder car ce phénomène indique que l’exigence d’une faible consommation d’hydrates de carbone est respectée. Les corps cétoniques, de même que l’abondance des protéines, contribuent à inhiber l’appétit, réduisant ainsi la quantité d’aliments consommés. Bien qu’ils soient autorisés à manger autant qu’ils en ont envie, les adeptes de ce régime absorbent en réalité moins de calories, car ils n’ont pas faim (1).

Un régime difficile à suivre

Le régime Atkins n’est pas conforme aux recommandations pour un régime alimentaire sain et n’autorise qu’une nourriture pauvre en hydrates de carbone. Si le manque de choix explique souvent pourquoi les personnes mangent moins, il constitue également l’une des principales causes d’abandon. Les aliments autorisés finissent par lasser, de sorte que le régime devient de plus en plus difficile à suivre. Pendant les six premiers mois, un régime de type Atkins permet de perdre du poids plus rapidement qu’un régime traditionnel pauvre en lipides et limité en calories, mais il a été récemment démontré qu’au-delà de 12 mois, il n’existe plus aucune différence quant au taux de réussite (2, 3). Il semble que de nombreux régimes de types différents permettent d’obtenir une perte de poids à long terme comparable, la condition essentielle de la réussite de ces régimes étant l’observance (4).

Le mauvais choix

Le régime Atkins représente un mauvais choix pour de multiples raisons. Tout d’abord, le régime Atkins est généralement riche en lipides, particulièrement en lipides saturés, et les risques de ce régime en ce qui concerne la santé cardiaque ne sont pas encore connus. De plus, les reins sont davantage sollicités pour traiter et éliminer les déchets des protéines, présentes en quantités très importantes. Ce régime est également déséquilibré sur le plan nutritionnel. L’exclusion des aliments riches en hydrates de carbone, notamment des céréales, des fruits et des légumes, signifie que les vitamines, les minéraux et les fibres que l’on trouve dans les végétaux, ainsi que certaines substances telles que les flavonoïdes, les caroténoïdes et d’autres antioxydants font aussi défaut. Nous devrions consommer davantage, et non pas moins, de ces aliments qui contribuent à nous protéger de certaines maladies comme le cancer et les maladies cardiaques.

Délaissé par le public

Initialement séduisant, le régime Atkins semble devenir ennuyeux au bout d’un certain temps et ne permet pas d’obtenir une perte de poids à long terme plus importante que d’autres programmes diététiques. Plusieurs études scientifiques sont en cours ou en projet afin d’examiner les effets à long terme sur la santé d’un tel régime, mais entre temps, sa popularité pourrait déjà décliner. Le public est en train de passer à autre chose et les ventes des produits et des livres consacrés au régime Atkins sont en baisse. Quel sera le prochain engouement en matière de régime alimentaire ?

Références

1. Astrup A, Larson T and Harper A (2004) Atkins and other low-carbohydrate diets: hoax or an effective tool for weight loss? The Lancet 364:897-899.
2. Foster GD et al (2003) A randomized trial of a low-carbohydrate diet for obesity. New England Journal of Medicine 348:2082-2090.
3. Stern L et al (2004) The effects of low carbohydrate versus conventional weight loss diets in severely obese adults: one year follow up of a randomised trial Annals of Internal Medicine 140:778-785.
4. Dansinger ML et al (2005) Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone Diets for Weight Loss and Heart Disease Risk Reduction. A Randomized Trial. Journal of the American Medical Association 293:43-53.

Introduction

1 - Les protéines
2 - La synthèse protéique
3 - La dégradation irreversible des acides aminés
4 - La protolyse
5 - Les apports en acides aminés exogènes
6 - Synthèse des acides aminés non essentiels
7 - Les moyens d'exploration du métabolisme proteique in vivo
8 - Régulation du métabolisme des protéines9 - Besoins en azote et en acides aminés et sources protéiques alimentaires
9 - Besoins en azote et en acides aminés et sources protéiques alimentaires

Introduction

• Les protéines sont renouvellées en permanence par des processus biochimiques consommant de l’énergie et associant synthèse et catabolisme protéique. Le renouvellement protéique est modulé par de multiples facteurs physiologiques et pathologiques
• Le maintien de la masse des protéines corporelles résulte de l’équilibre entre synthèse et catabolisme protéique selon un rythme dépendant des apports alimentaires. La régulation du métabolisme protéique par les hormones et les substrats énergétques s’exerce soit sur la synthèse, soit sur le catabolisme, soit sur les deux pour promouvoir l’anabolisme ou un catabolisme protéique net.
• Les méthodes d’exploration du métabolisme protéique ont des limites qui doivent être considérées lors de leur application pour l’évaluation clinique ou la recherche fondamentale
• Les besoins en protéines doivent être assurés par un apport suffisant à la fois en azote et en acides aminés essentiels, par l’ingestion de protéines d’origine animale et/ou végétale

Une protéine est une molécule comportant de l'azote et composée d'une séquence d'acides aminés (au nombre de 20) reliés par des liaisons peptidiques. La séquence détermine la structure primaire de la protéine, la configuration de la chaine peptidique dans l'espace détermine les structures secondaires et tertiaires, l'association de plusieurs chaînes peptidiques détermine la structure quaternaire. Par convention, une protéine comportant moins de 50 acides aminés est appelée peptide. La taille d'une protéine est extrêmement variable de quelques centaines à plusieurs millions de kilo-daltons. De même, les protéines ont de très nombreuses fonctions : protéines de structure (collagène...), protéines contractiles (myosine...), protéines de transport (albumine...), protéines immunitaires (immunoglobulines), protéines enzymatiques, hormones, récepteurs, etc.... Malgré ces structures et fonctions très variables, toutes les protéines ont en commun une propriété, leur renouvellement permanent schématisé sur la figure 1.

1) Paramètres cinétiques du métabolisme protéique

Les principales voies de production et d'utilisation des acides aminés et des protéines sont indiquées sur le schéma et les chiffres indiqués à titre indicatif correspondent approximativement aux valeurs observées chez l'adulte en bonne santé:

• la synthèse protéique : elle se fait à partir d'un pool (compartiment) d'acides aminés libres de très petite taille, environ 70 g (soit moins de 1% des acides aminés de l'organisme) lui-même compartimenté en 2 pools extracellulaire et intracellulaire, ce dernier représentant environ 95% des acides aminés libres et étant le véritable précurseur de la synthèse.
• la protéolyse (ou dégradation protéique) libérant des acides aminés dans le pool
• ces deux phénomènes de synthèse protéique et de protéolyse sont simultanés et constituent le renouvellement (turnover) protéique. L'équilibre entre synthèse et protéolyse est responsable de la conservation de la masse protéique. Une synthèse supérieure à la protéolyse résulte en un gain protéique net (ou accrétion protéique) improprement appelé anabolisme protéique. A contrario, une protéolyse supérieure à la synthèse résultera en une diminution de la masse protéique.
• la dégradation irréversible des acides aminés correspond à l'oxydation de ces derniers et résulte en une production d'azote et de CO2.
  - les apports protéiques compensent les pertes d'acides aminés, la différence entre apports et pertes constituant le bilan protéique (ou bilan azoté) et correspondant également à la différence entre synthèse et protéolyse protéique à condition que la taille du pool d'acides aminés libres ne varie pas, ce qui est le cas la plupart du temps.

2) Renouvellement des protéines

Il existe plusieurs dizaines de milliers de protéines, différentes dans leurs structures et leurs fonctions chez les mammifères. Ces protéines participent de façon très variable au renouvellement protéique global en fonction de :

• l'importance quantitative de la protéine considérée et à ce titre les organes les plus importants sont le muscle, l'intestin, le foie et la peau.
• de la rapidité du renouvellement de chaque protéine considérée individuellement. Cette rapidité est très variable, pratiquement nulle pour certaines protéines du cristallin, très importante pour certaines protéiques hépatiques exportées (à titre d'exemple, la totalité du stock corporel d'apolipoprotéines B100 des VLDL est renouvelée 3 fois par jour).

Ainsi, le renouvellement des protéines musculaires représente environ 20% du renouvellement protéique total, celui du foie environ 10% (la masse hépatique est très inférieure à la masse musculaire mais ses protéines sont renouvelées beaucoup plus rapidement), les protéines de la peau et du tube digestif constituant les deux autres participants importants (environ 15 % chacun). Ces pourcentages indicatifs varient en fonction de l'âge, et probablement de l'espèce. D'un point de vue nutritionnel, il est habituel de considérer l'ensemble du métabolisme protéique selon ce schéma général dont le caractère très (trop) global doit cependant être gardé en mémoire. Les valeurs de renouvellement indiquées sur le schéma correspondent à celles observées chez un adulte de 70 kg en bon état nutritionnel. Il est habituel d'exprimer la synthèse protéique et la protéolyse par kg de poids corporel, ce qui correspond à environ 4 g de protéine synthétisée et dégradée par kg de poids et par jour. En l'absence de croissance, la masse protéique reste stable et la synthèse est donc égale à la protéolyse sur une période de 24 h.

3) Les variations du renouvellement protéique sont importantes en fonction de l’état physiologique et de différents états pathologiques :

• selon l'âge : le renouvellement protéique est beaucoup plus rapide chez le nouveau-né (10 à 15 g/kg/jour), la synthèse étant supérieure à la protéolyse, ce qui résulte en un gain protéique 1 à 1,5 g de protéine/kg/jour (correspondant à un gain pondéral de 20 à 30 g/jour composé de 12 % de protéines). Chez le sujet âgé, le renouvellement protéique semble ralenti mais est normal s’il est exprimé par kg de masse maigre
• selon l'état nutritionnel : le renouvellement protéique diminue au cours du jeûne, la protéolyse restant supérieure à la synthèse protéique, ce qui induit un bilan protéique négatif
• selon l'état pathologique : en règle générale les situations dites cataboliques, comme un syndrome inflammatoire, entraînent une augmentation importante du renouvellement protéique qui peut être multiplié par 3 à 4, la protéolyse étant cependant supérieure à la synthèse protéique et résultant en des pertes protéiques massives avec réduction de la masse protéique.

Au total, ces trois situations soulignent la possible dissociation entre un gain protéique d'une part et une synthèse protéique d'autre part : une synthèse protéique élevée (comme chez le patient brûlé) n'est pas forcément associée à un gain protéique (protéolyse accrue). Enfin, les différentes variations constatées au niveau du métabolisme protéique du corps entier ne portent pas de façon similaire sur le métabolisme des différents compartiments protéiques : ainsi au cours des situations cataboliques, l'accélération du renouvellement protéique hépatique participe de façon majoritaire à l'accélération du renouvellement protéique global.

4) Quelle est la finalité du renouvellement protéique ?

L'existence d'un renouvellement protéique relativement rapide permet une meilleure adaptation aux différentes circonstances nutritionnelles et physiopathologiques. Il permet également l'élimination de protéines vieillies, ne pouvant plus remplir leurs fonctions physiologiques de façon satisfaisante. Enfin, son rôle dans la reconnaissance immunitaire par la génération de peptides est important.

Par rapport à la figure du schéma général, nous considérerons le pool d'acides aminés libres comme élément central du métabolisme protéique et envisagerons successivement les voies d'utilisation des acides aminés et les voies de production de ces acides aminés. Le métabolisme de chaque acide aminé ne sera pas considéré individuellement (bien que quelques exemples soient donnés) mais en relation avec le métabolisme protéique vu sous un angle nutritionnel.

2 - La synthèse protéique

A) Pénétration intracellulaire des acides aminés

Les acides aminés libres circulant pénètrent d'abord à l'intérieur des cellules à l'aide de transporteurs dont il existe au moins quatre types, chacun étant commun à plusieurs acides aminés. On distingue :

• un transporteur pour les acides aminés neutres dont il existe plusieurs formes, les systèmes A, ASC, L et GLY. La plupart de ces transporteurs sont sodium-dépendants et consomment de l'énergie.
• un transporteur pour les acides aminés basiques : lysine (et cystéine)
• un transporteur pour les acides aminés dicarboxyliques (aspartate, glutamate)
• un transporteur pour les imino acides (proline).

Compte-tenu de la non spécificité de la plupart de ces transporteurs, il peut exister des phénomènes de compétition entre les différents acides aminés en cas de déséquilibre majeur entre les concentrations des acides aminés dépendant d'un même transporteur.

B) Les aminoacyl-ARNt

Ce compartiment est en fait le véritable précurseur de la synthèse protéique et de taille extrêmement réduite. Avant d'être utilisé pour la synthèse protéique, un acide aminé doit être activé ("chargé") par un ARNt sous l'influence d'une aminoacyl-ARNt synthétase. Il existe vingt aminoacyl-ARNt synthétases, chacune étant spécifique d'un acide aminé. La controverse persiste pour savoir si l'activation par l’ARNt se fait exclusivement à partir du pool d’acide aminé intracellulaire libre ou également et au moins partiellement à partir du pool d'acide aminé extracellulaire.

C) La synthèse protéique proprement dite

Seules les grandes étapes en seront rappelées ici.

1°) transcription de l’ADN en ARNm : initiation puis élongation, catalysée par l’ARN polymérase. L’ARNm contient des parties qui s’expriment (exons) ou non (introns) puis les introns sont éliminés.

2°) traduction de l’ARNm en un peptide : cette traduction se fait sur les ribosomes (qui sont les "établis" de la synthèse protéique). En général, il existe plusieurs ribosomes sur un même brin d’ARNm qui est donc traduit simultanément. Cette agrégation de ribosomes en polysomes peut être visualisée en microscopie électronique et constitue un témoin morphologique de l'activité de synthèse protéique intracellulaire. L'interaction entre les groupes de trois bases de l’ARNm (codons) et les anti-codons de l’ARNt correspond à la lecture du code génétique. Les trois étapes successives de la synthèse d'un peptide sont l'initiation, l'élongation et la terminaison qui nécessitent à ces différents niveaux des facteurs spécifiques (IF, EF, RF), des enzymes (peptides transférases) et surtout de l'énergie sous forme de GTP et d'ATP. On distingue classiquement la capacité de traduction et son efficacité : la capacité ribosomale correspond aux possibilités de synthèse maximum d'une protéine par une cellule et s'exprime en quantité d’ARN disponible par rapport à la quantité de protéine tissulaire. L'efficacité ribosomale correspond à l'activité de la synthèse protéique rapportée à la quantité d’ARN présent.

3°) la maturation : elle correspond aux multiples phénomènes post-traductionnels qui vont permettre d'obtenir une protéine fonctionnelle à partir du peptide détaché de l’ARNm et qui pour l'instant n'a qu'une structure primaire. Cette protéine peut rester intracellulaire mais peut également être exportée vers d'autres tissus suivant alors la voie sécrétoire du réticulum endoplasmique puis de l'appareil de Golgi. Au cours de ces différentes étapes à l'intérieur de la cellule, les protéines subissent donc différentes modifications :

• acquisition des structures secondaires, tertiaires et quaternaires (par exemple, acquisition de ponts disulfures)
• glycosylation
• coupures de pré-protéines pour arriver à la forme fonctionnelle (par exemple, coupure de la pro-insuline en insuline)
• modifications de certains acides aminés (par exemple, méthylation de l'histidine conduisant à la 3 méthyl-histidine, hydroxylation de la proline en hydroxyproline...).

Globalement deux points essentiels sont à souligner concernant la synthèse protéique :

• l'absence ou la faible disponibilité d'un seul acide aminé suffit à ralentir, voire à bloquer l'ensemble des synthèses protéiques
• la synthèse protéique consomme une quantité importante d'énergie. D'après la stoechiométrie des différentes réactions le coût énergétique de la synthèse protéique est de l'ordre de 0,85 kcal/g de protéine synthétisée. Ceci représente un coût minimum, les estimations obtenues in vivo chez l'homme étant de 1 kcal/g de protéine synthétisée.

3 - La dégradation irreversible des acides aminés (ou catabolisme oxydatif des acides aminés, à ne pas confondre avec la protéolyse )

A) Désamination

L'étape initiale de l'oxydation de la plupart des acides aminés est le transfert réversible du groupement alpha-aminé sur l'alpha-cétoglutarate, produisant l'acide alpha-cétonique (cétoacide) correspondant selon la réaction indiquée ci-dessous.

AA - NH2 + alpha-cétoglutarate --> cétoacide + glutamate

Le groupe aminé maintenant porté par le glutamate sera ultérieurement redistribué vers d'autres acides aminés.

B) L'élimination de l'azote

Le glutamate formé est converti en glutamine (glutamine synthétase) qui permet le transfert de l'ammoniac (toxique sous sa forme libre) sous une forme neutre entre les différents organes et en particulier vers le foie. D'autres acides aminés, telle que l'alanine participent également à ce transfert.

Dans le foie, la glutamine redonne du glutamate et de l'ammoniac et c'est le cycle de l'urée qui permet l'élimination de l'excès d'ammoniac sous une forme neutre, hydrosoluble et concentrée (l'urée comprenant 2 atomes d'azote par molécule). Les deux atomes d'azote qui seront éliminés viennent pour l'un de l'ammoniac dérivé du glutamate, activé sous forme de carbamoyl phosphate et pour l'autre de l'aspartate, lui-même issu de la transamination de l'oxaloacétate par le glutamate.

L'urée, produit terminal du métabolisme protéique, peut diffuser en partie dans l'intestin où elle est dégradée par des uréases bactériennes produisant de l'ammoniac qui peut être réabsorbé et revenir au foie. Ce mécanisme de "sauvetage" de l'azote pourrait jouer un rôle non négligeable dans l'épargne protéique relative au cours du jeûne. La régulation du cycle se fait au niveau de la synthèse du carbamoyl phosphate et des concentrations des différents intermédiaires du site de l'urée. Ce cycle est consommateur d'énergie.
La voie préférentielle d'élimination de l'azote en excès est le cycle de l'urée, mais l'azote peut également être éliminé par le rein sous forme d'ammoniac, qui représente environ 20% de l'azote urinaire total. Cette proportion augmente dans les circonstances cataboliques, le jeûne, l'acidose et les insuffisances hépatiques.

C) La destinée des radicaux carbonés des acides aminés

Cette destinée varie selon l'acide aminé et également selon les organes, la plupart des acides aminés à l'exception des acides aminés branchés ayant une dégradation oxydative essentiellement hépatique. Schématiquement, le radical carboné (cétoacide) peut avoir deux destinées :

- il peut être réaminé soit en un acide aminé identique, soit en un autre acide aminé après modification conduisant alors à la synthèse d'acides aminés non essentiels (tableau I).

Tableau 1 : Acides aminés essentiels et non essentiels

Essentiels	Non Essentiels
HISTIDINE	ALANINE
LEUCINE	GLUTAMINE
ISOLEUCINE	GLUTAMATE
VALINE	ASPARTATE
ISOLEUCINE	ASPARAGINE
METHIONINE	CYSTEINE
PHENYLALANINE	PROLINE
TRYPTOPHANE	GLYCINE
THREONINE	ARGININE
	TYROSINE
	SERINE

- il peut être irréversiblement détruit et fournir de l'énergie directement ou indirectement, ses carbones étant incorporés dans d'autres substrats énergétiques, glucose ou corps cétoniques. Tous les acides aminés sont néoglucogéniques à l'exception de la leucine et de la lysine, le plus important quantitativement étant l'alanine. Leur participation à la cétogénèse est par contre quantitativement modeste.

D) Les acides aminés sont aussi des précurseurs de composés actifs

Les acides aminés ou leurs radicaux carbonés peuvent être les précurseurs de composés spécifiques biologiquement actifs. Ainsi phénylalanine et tyrosine sont les précurseurs des hormones thyroïdiennes et des catécholamines, l'histidine est un précurseur de l'histamine, l’arginine est un précurseur du NO, le glutamate un précurseur du GABA (neurotransmetteur), aspartate, glycine et glutamate sont des précurseurs des bases purique et pyrimidique... Ces voies de transformation sont quantitativement minimes en terme de "nutrition protéique" stricto sensu, ce qui n'enlève rien à leurs rôles physiologiques essentiels.

Du point de vue du métabolisme protéique, la notion essentielle à considérer est celle de pertes irréversibles d'un acide aminé pour la synthèse protéique. En règle générale, jusqu'aux céto acides, il est possible de "remonter" à un acide aminé par réamination, l'acide aminé pouvant être réincorporé dans une protéine. Par contre, une fois les étapes d'oxydation irréversibles franchies, (ces étapes étant plus ou moins proches de la désamination selon l'acide aminé considéré), l'acide aminé est définitivement "perdu" pour le métabolisme protéique. A titre d'exemple, les deux premières réactions de dégradation des acides aminés branchés sont indiquées ci-dessous.

1) Leucine + alpha-cétoglutarate <->cétoisocaproate + glutamate (réversible)

Augmentation CO2

2) cétoisocaproate ---> isovaleryl CoA (irréversible)

L'étape irréversible (2) est la décarboxylation en position 1, toute remontée vers l'acide aminé devient alors impossible. C'est au niveau de cette étape que s'exerce une régulation hormonale et nutritionnelle particulièrement fine.

4 - La protolyse (ou catabolisme protéique)

Elle constitue la principale source d'acides aminés pour l'organisme (75 % contre 25 % pour les apports). Ses mécanismes ont été beaucoup moins étudiés que ceux de la synthèse protéique, en particulier en raison de difficultés méthodologiques mais il s'agit certainement du domaine où la progression des connaissances a été la plus rapide au cours des dix dernières années.

En règle générale, les protéines sont dégradées par des enzymes protéolytiques, les protéases (ou hydrolases) réparties en trois systèmes principaux :

A) Le système lysosomal :

Les enzymes concernées sont des protéases actives en milieu acide, les cathepsines, dénommées en fonction de l'acide aminé de leur site actif (cystine protéinase : cathepsines B, C, H, L, S, aspartate protéinases : cathepsines D et E ; sérine protéinase : cathepsine G).

Ces enzymes sont localisées essentiellement à l'intérieur des vésicules lysosomales qui incorporent par endocytose les protéines à dégrader. Elles agissent essentiellement sur les protéines intracellulaires à demi-vie longue, sur les membranes cellulaires, et sur les protéines extra cellulaires. L'endocytose peut également concerner un fragment d'organite voire un organite entier (macro autophagie). A l'intérieur de la vésicule, les cathepsines vont dégrader la protéine substrat en peptides et en acides aminés qui seront libérés dans le cytosol. Le type de cathepsine et de façon générale l'importance de la protéolyse lysosomale varie selon l'organe considéré : ce mode de dégradation est particulièrement important dans les organes à renouvellement protéique rapide (foie). Il nécessite de l'énergie sous forme d'ATP pour maintenir le pH acide à l'intérieur des lysosomes.

B) Le système calpaïne-capastatine

Les calpaïnes (au nombre de trois) sont des protéases cytosoliques dont l'activité est étroitement fonction de la concentration intracellulaire en calcium. Elles sont plus spécialisées dans la dégradation des protéines du cyto-squelette. La calpastatine est un inhibiteur puissant des calpaïnes, l'activité protéolytique globale dépendant de l'équilibre entre calpaïnes et calpastatine.

C) Le protéasome (système ATP dépendant)

Il s'agit d'un volumineux complexe enzymatique composé de nombreuses sous-unités dont deux formes, le protéasome 20 S et le protéasome 26S ont été identifiées. Les substrats préférentiels de ce protéasome sont les protéines intracellulaires normales, qu'elles soient à demi-vie courte ou longue mais aussi les protéines anormales. Préalablement à l'action du protéasome 26S, un marquage préalable de la protéine à dégrader par l'ubiquitine est nécessaire. L'ubiquitine est un petit peptide de 76 aminés dont la séquence est extrêmement conservée chez les eucaryotes. Il se fixe sur les protéines à dégrader (par liaison covalente au niveau des résidus lysine de la protéine). Une fois la protéine poly-ubiquitinée, elle est reconnue par le protéasome qui la dégrade en acides aminés et en peptides courts relâchant l'ubiquitine qui peut alors être réutilisée. L'ensemble de la réaction nécessite plusieurs enzymes, protéines porteuses et co-facteurs. Surtout, la réaction consomme de l'ATP à deux niveaux, d'une part au moment de l'ubiquitination, d'autre part au moment de l'intervention du protéasome. Cette voie ATP dépendante représente probablement la majorité de la protéolyse au niveau musculaire. Elle est finement régulée par les circonstances nutritionnelles et hormonales.

D) Les signaux de la protéolyse

Une question fondamentale et encore non résolue est la suivante : comment les différents systèmes protéolytiques savent-ils quelle protéine dégrader et à quelle vitesse ? En l'absence de tels systèmes de reconnaissance, on pourrait imaginer une protéolyse continue incontrôlable et rapidement léthale. Il est clair qu'il existe un mécanisme de ciblage des protéines permettant de désigner à tel ou tel système ce qui doit être dégradé ou non. Ce ciblage est fonction du poids moléculaire, du degré de glycolysation, du point isoélectrique, mais des systèmes plus spécifiques commencent à être identifiés :

1°) Identité de l'acide aminé N-terminal de la protéine : certains acides aminés N terminaux sont "stabilisants" (par exemple méthionine, glycine ) et portés par des protéines à demi-vie longue, d'autres sont "déstabilisants" (lysine, aspartate, tryptophane) et donc portés par des protéines à demi-vie courte. L'acide aminé N terminal peut, au cours de la vie de la protéine, être modifié (asparagine transformée en aspartate), ou peut recevoir un acide aminé déstabilisant supplémentaire, ou peut au contraire être protégé par une acétylation (la désacétylation exposant alors un acide aminé déstabilisant).

2°) les "séquences signal" : il a été mis en évidence de courtes séquences d'acides aminés dénommées selon la nomenclature des acides aminés avec une lettre (séquence KFERQ ou PEST, le K correspondant la glycine, le F à la phénylalanine, etc...). Ces motifs, inclus dans la séquence primaire de la protéine, deviendraient exposés au fur et à mesure du vieillissement de la protéine par modification des structures secondaires et tertiaires, l'apparition du motif étant alors le signal pour la dégradation de la protéine.

Cependant, à l'heure actuelle, ces deux mécanismes ne concernent que quelques protéines et les signaux conduisant à la dégradation de la majorité des protéines restent mystérieux.

Au total, les points essentiels à retenir sur la protéolyse sont :

• la notion que la protéolyse consomme de l'énergie. En raison de la mutiplicité des systèmes protéolytiques et de la moins bonne connaissance de la stoechiométrie des différentes réactions, il est difficile d'estimer, comme pour la synthèse protéique, un coût énergétique du protéolyse protéique. En tout état de cause, ce coût est probablement élevé.
• la protéolyse est tout autant que la synthèse protéique un phénomène très bien régulé par les conditions nutritionnelles et hormonales, même si cette régulation est actuellement mal connue.

5 - Les apports en acides aminés exogènes

Ceci correspond à l'apport alimentaire en protéines qui subissent après leur ingestion une dénaturation par l'acide chlorhydrique gastrique, une digestion enzymatique par la pepsine et surtout les enzymes pancréatiques (trypsine, chymotrypsine, élastase) et carboxypeptidase, libérant ainsi des acides aminés et des di- et tripeptides qui sont absorbés au niveau des villosités. Les apports représentent chez un adulte en pays développé de 1 à 1,5 g de protéine/jour (soit 70 à 100 g).

Seules quelques remarques permettant une meilleure compréhension du métabolisme protéique seront faites ici :

• la quantité d'acides aminés absorbée par le grêle n'est pas de 70 à 100 g mais comprend en plus des protéines ingérées les protéines "sécrétées" par le tube digestif sous forme d'enzymes, de mucus, de débrits cellulaires... Ces protéines "sécrétées" représentent environ 50 g et c'est donc un total quotidien de 150 g d'acides aminés qui vont arriver dans la veine porte.

• le premier organe rencontré par les acides aminés absorbés est le foie. Seule une fraction des acides aminés absorbés passe dans la circulation générale, le reste étant transaminé, oxydé ou incorporé dans les synthèses protéiques hépatiques. Ce phénomène d'extraction splanchnique concerne 60 à 80 % des acides aminés absorbés (à l'exception des acides aminés branchés, dont l'extraction est d'environ 20 %). Il permet à l'aminoacidémie de rester dans des limites raisonnables même au cours d'une charge protéique alimentaire importante. L’extraction splanchnique est affectée par l’âge et l’état nutritionnel.

• enfin il est intéressant de constater qu'à partir d'une protéine alimentaire de structure extrêmement complexe, l'organisme dégrade cette protéine en ses unités constitutives (les acides aminés), pour reconstruire ultérieurement une protéine tout aussi complexe qui peut être à peine différente structurellement (par exemple pour les protéines myofibrillaires) de la protéine ingérée. Ce phénomène de dégradation et de synthèse est rendu indispensable par la spécificité d'espèce des différentes protéines et va nécessiter une importante dépense énergétique.

6 - Synthèse des acides aminés non essentiels

La première étape de la dégradation des acides aminés est habituellement une désamination. Cette réaction est bi-directionnelle et un radical carboné (céto acide ou "céto-analogue") peut récupérer une fonction amine pour resynthétiser un acide aminé. Seule la lysine et la thréonine ne peuvent être resynthétisées à partir du radical carboné.

Un acide aminé est dit essentiel lorsqu'il ne peut être synthétisé par l'organisme ce qui implique qu'il doit être apporté par l'alimentation. La liste des acides aminés essentiels et non essentiels chez l'homme est indiquée sur le tableau 1. Dans certaines circonstances, un acide aminé peut devenir conditionnellement essentiel en raison par exemple d'un besoin particulièrement élevé ou d'une immaturité des voies enzymatiques de synthèse des novo, par exemple chez le nouveau-né.

La finalité des réactions de transamination est de redistribuer l'azote ingéré de façon adéquate entre les différents acides aminés nécessaires à la synthèse protéique. Cette redistribution d'azote a été bien démontrée par l'administration d'azote 15 qui, quelle que soit la forme sous laquelle il est administré (15N glycine, par exemple) se retrouve rapidement sur l'ensemble des acides aminés libres de l'organisme.

Ce phénomène peut être mis à profit au cours de l'insuffisance rénale, circonstance dans laquelle les apports d'azote doivent être limités pour éviter une augmentation trop importante de l'urée plasmatique mais doivent cependant être suffisants pour permettre une synthèse protéique correcte et un bon état nutritionnel. On peut alors remplacer l'apport en acides aminés essentiels par l'apport de leur céto-analogues qui n'aménent pas d'azote mais vont toutefois pouvoir être réaminés en acides aminés, utilisés dans la synthèse protéique (sauf pour la lysine et la thréonine).

Parmi les acides aminés non essentiels, deux sont considérés comme particulièrement importants, l'alanine et la glutamine:

• le radical carboné de l'alanine est fourni par le pyruvate lui-même issu de la glycolyse musculaire. Le pyruvate est transaminé par le glutamate pour former de l'alanine. L'alanine formée, libérée par le muscle, va être utilisée par le foie où son radical carboné servira à la néoglucogénèse, son azote étant transféré sur le glutamate établissant ainsi un cycle alanine-glucose entre le muscle et le foie.

• la glutamine est l'acide aminé le plus abondant dans le plasma. Glutamate et glutamine sont interconvertis par la glutaminase (Gln * Glu) et la glutamine synthétase (Glu * Gln), chaque organe privilégiant l'une ou l'autre voie, ce qui conduit à la notion d'organe exportateur et importateur de glutamine. Sa fonction principale est le transport d'azote sous forme neutre. La glutamine est produite par plusieurs organes, essentiellement le muscle, et est utilisée principalement par l’entérocyte dont elle représente le substrat énergétique majoritaire, par les lymphocytes, le foie et le rein.

7 - Les moyens d'exploration du métabolisme proteique in vivo

La quantification de la masse protéique totale de l'organisme est effectuée par des méthodes de composition corporelle. A l'exception de la mesure de l'azote corporel total par activation neutronique, méthode lourde exclusivement destinée à la recherche, il n'existe pas de mesure directe de la masse protéique, qui est déduite de la mesure d'autres compartiments (masse grasse, eau corporelle).

A) Le bilan azoté

L'équation de base du bilan azoté est la suivante :

bilan = apport d'azote - (azote urinaire + azote fécal + autres pertes azotées)

Par définition, le bilan azoté indique l'évolution nette de la masse protéique, sous réserve que le compartiment de l'azote non protéique (c'est-à-dire le compartiment d'acides aminés libres et surtout l'urée) reste stable pendant la période de mesure. Il est positif lorsque la masse protéique s'accroît, c'est le cas en période de croissance, proche de zéro chez un adulte dont la masse protéique est constante, et négatif dans des circonstances pathologiques accompagnées d'une fonte protéique.

Bien que conceptuellement simple, le bilan azoté est de réalisation délicate si une bonne précision est recherchée. Parmi les problèmes pratiques, on peut citer :

• l'azote urinaire représente la majeure partie de l'excrétion azotée (90 % chez l'adulte), le recueil des urines doit être méticuleux. Le simple dosage d'urée urinaire (80 % de l'azote urinaire, mais cette proportion peut varier) peut être une indication suffisante en clinique mais le dosage de l'azote total doit lui être préféré quand il est possible (méthode de Kjeldhal ou pyro-chemiluminescence).

• la quantification des apports est difficile en dehors des situations de nutrition artificielle, le dosage effectif de l'azote ingéré (méthode des plateaux dupliqués) est préférable à celui de l'estimation par les tables de composition alimentaire.

• l'excrétion azotée fécale est en principe faible (10 à 15 % des pertes azotées). Il ne faut pas oublier de prendre en compte l'excrétion azotée des fistules digestives lorsqu'elles existent.

• les pertes insensibles (sueurs, desquamations, phanères...) représentent environ 10 mg d'azote par kg par jour dans des circonstances normales.

Globalement un bilan azoté fiable doit être pratiqué sur une période minimum de 3 à 5 jours. Il s'agit donc d'un examen relativement lourd en pratique clinique. On peut lui substituer le seul dosage d'azote urinaire déjà très informatif pour le suivi d'une alimentation artificielle. Signalons enfin que compte tenu de la tendance à la surestimation des entrées et à la sous estimation des pertes, les bilans azotés sont quasi systématiquement surévalués.

B) La chromatographie des acides aminés

La mesure des concentrations plasmatiques en acides aminés est parfois proposée comme témoin de l'état nutritionnel. Bien que cette concentration soit abaissée au cours des malnutritions protéiques sévères, son intérêt est minime en pratique courante : les acides aminés plasmatiques ne représentant qu'un faible pourcentage des acides aminés totaux et leur concentration dépend de l'équilibre entre synthèse, protéolyse et oxydation, ce qui la rend d'interprétation difficile. Il s'agit de plus d'un dosage assez délicat.

C) Les méthodes dynamiques

Ces méthodes ont en commun d'être plus invasives et de nécessiter des techniques analytiques plus lourdes, elles sont encore réservées au domaine de la recherche.

1) Les méthodes dynamiques locales (différences artério-veineuses)

La méthode consiste à établir un bilan des acides aminés de part et d'autre d'un organe ou d'un tissu. Chez l'homme, la méthode a été essentiellement pratiquée sur des segments de membres (avant-bras et membre inférieur) et reflète donc surtout le métabolisme protéique musculaire. Connaissant les concentrations artérielles et veineuses des différents acides aminés ainsi que le débit sanguin, on peut déduire pour chaque acide aminé un bilan net positif ou négatif selon l'état nutritionnel. L'adjonction de traceurs permet également l'accès à la synthèse et à la protéolyse musculaire. Le transport des acides aminés dans le muscle peut aussi être calculé si une biopsie est ajoutée. L'inconvénient de la méthode est d'ordre pratique puisqu'elle nécessite un cathétérisme artériel.

2) Les méthodes dynamiques globales

Elles donnent accès à la synthèse et à la protéolyse au niveau du corps entier ainsi qu'à l'oxydation des acides aminés. Elles nécessitent l'utilisation de traceurs qui, en France, sont exclusivement des acides aminés marqués avec des isotopes stables non radioactifs (carbone 13, deutérium ou azote 15). Ces traceurs, inoffensifs, ont l'inconvénient de nécessiter pour le dosage un spectromètre de masse, appareil complexe et couteux.

Le principe général de la méthode est celui de la dilution isotopique. Le débit de production d'un acide aminé est calculé en mesurant la dilution d'un acide aminé marqué introduit dans l'organisme. Le rapport de dilution (acide aminé marqué/non marqué) est inversement proportionnel au débit de production de l'acide aminé. A l'état stationnaire (concentrations stables), ce débit de production est égal au débit d'utilisation. L'ensemble production-utilisation constituant le débit de renouvellement de l'acide aminé.

La destinée de l'acide aminé peut également être quantifiée dans certaines voies métaboliques si l'on suit le traceur dans l'organisme. On mesure ainsi l'oxydation d'un acide aminé en collectant dans les gaz expirés le CO2 marqué récupéré après administration d'un acide aminé marqué au carbone 13.

La méthode la plus couramment utilisée chez l'homme est celle dite des précurseurs où l'acide aminé utilisé est la leucine. Le modèle est décrit sur la figure 3. Dans cette situation, le débit de leucine issu des protéines est un index de la dégradation protéique. Le débit d'utilisation de la leucine comporte deux composantes : le flux de leucine incorporé dans les protéines, index de la synthèse protéique, et l'oxydation de la leucine. Cette oxydation de la leucine est mesurée, on en déduit par soustraction un index de la synthèse protéique.

Lors de la prise alimentaire, l’adjonction d’un traceur dans le repas permet de mesurer l’extraction splanchnique des acides aminés et de corriger la protéolyse pour la quantité d’acides aminés utilisée au niveau des tissus splanchniques (foie, intestin). Les flux d'acides aminés détournés vers la synthèse ou provenant de la protéolyse peuvent être convertis en flux de protéines sur la base d'un contenu moyen de l'acide aminé choisi dans les protéines totales de l'organisme (8 % pour la leucine et 4 % pour la phénylalanine). La représentativité de l'acide aminé vis-à-vis du métabolisme protéique "corps entier" est donc un point crucial et va déterminer le choix de cet acide aminé.

La plupart des études utilisent la leucine, acide aminé essentiel, dont la dégradation oxydative est simple, se déroule à la fois dans le foie et dans le muscle (alors que la majeure partie des autres acides aminés ont une oxydation essentiellement hépatique), et dont l'analyse en spectrométrie de masse est relativement facile.

Ce modèle largement utilisé et dont ont été dérivés les chiffres indiqués dans l'introduction pose cependant un certain nombre de problèmes :

• L'acide aminé réellement précurseur de la synthèse protéique n'est pas un acide aminé plasmatique mais un acide aminé intracellulaire et plus précisément un acide aminé lié à l’ARNt. Ce pool n'est pas accessible au prélèvement chez l'homme à moins de pratiquer des biopsies. On peut s'en approcher en mesurant le marquage non plus dans la leucine plasmatique mais dans le cétoisocaproate, produit de transamination de la leucine plus représentatif du marquage intracellulaire.

• Une mesure quantitative précise de l'oxydation de la leucine est difficile (récupération incomplète du CO2) et cette imprécision se répercute sur les estimations de synthèse protéique.

• Il s'agit de mesures au niveau du corps entier ne renseignant pas sur l'évolution du métabolisme protéique au niveau d'un tissu donné.

3) Les mesures de synthèse de protéines spécifiques

Après introduction d'un traceur dans l'organisme (soit par perfusion continue, soit par la méthode dite "de surcharge"), on mesure l'incorporation du traceur au cours du temps dans la protéine considérée. En dehors de réelles difficultés analytiques, la méthode est relativement facile pour la mesure des débits de synthèse de protéines circulantes (albumine, apolipoprotéine...) mais s'avère plus difficile pour la mesure de synthèse de protéines tissulaires comme le muscle puisque l'on doit alors recourir à une biopsie. Il est également nécessaire de distinguer les différentes fractions protéiques au sein d’un tissu, c’est à dire de développer des méthodes permettant l’analyse fine de la régulation des protéines spécifiques musculaires. A partir d’une biopsie musculaire, il est possible de séparer les protéines myofibrillaires, mitochondriales et sarcoplasmiques pour mesurer leur vitesse de synthèse respective. Dans un avenir proche, des méthodes plus sophistiquées devraient permettre l’identification, la purification et la mesure de quantités infimes de protéines pour l’étude de leur régulation et de leurs fonctions dans l’organisme. Cette nouvelle ère de recherche dont le développement est assimilable à l’étude du génome préfigure ce domaine effervescent que l’on nomme le protéome.

En conclusion, le choix d'une méthode d'exploration du métabolisme protéique va essentiellement dépendre des possibilités techniques disponibles et de la question posée :

• en pratique clinique, dans le cas par exemple d'une alimentation artificielle, la méthode choisie doit être simple et rapide. On choisira de suivre, par exemple l'azote (ou l'urée) urinaire, la 3 méthyl-histidine, ou encore l'évolution des protéines de transport.

• lorsqu'un bilan protéique net à court terme (quelques jours) doit être mesuré, le bilan azoté est l'examen de choix.

• lorsqu'un bilan protéique net sur plusieurs semaines doit être évalué, c'est une estimation de masse protéique qu'il faudra pratiquer (cf composition corporelle).

• enfin, les études portant sur la régulation de la synthèse et du protéolyse protéique nécessiteront l'utilisation de méthodes dynamiques éventuellement associées à des techniques de biologie moléculaires. Cette approche intégrative permet de préciser les mécanismes intimes à l’origine d’un gain ou d’une perte d’une ou plusieurs protéines.

8 - Régulation du métabolisme des protéines

Cette régulation est d'une part hormonale, d'autre part nutritionnelle (c'est-à-dire par les substrats eux-mêmes). Cette distinction est artificielle puisque dans la majorité des circonstances physiologiques, ces deux modes de régulation sont simultanés et agissent en synergie.

A) La régulation hormonale

Les hormones peuvent être anabolisantes (favorisant le gain protéique) ou catabolisantes (favorisant la perte protéique).

1°) L'insuline : il s'agit d'une hormone anabolisante indispensable au gain protéique et à la croissance. Son mécanisme d'action en terme de synthèse et de protéolyse continue cependant à faire l'objet d'une vive controverse. Un gain protéique peut en effet être obtenu par augmentation de la synthèse protéique, par réduction de la protéolyse ou par les deux phénomènes combinés .

Au niveau cellulaire et moléculaire, l'insuline augmente la synthèse protéique en stimulant la transcription et la traduction. Au niveau tissulaire, l'insuline stimule la synthèse protéique musculaire en particulier chez l'animal jeune en croissance ou lorsqu'elle est utilisée à dose pharmacologique ou lorsque de l'insuline est rajoutée à partir d'une situation totalement insulino-prive. Cette dernière situation est fréquente in vitro où sont volontiers comparés des milieux "avec" et "sans" insuline ne reflétant pas la réalité physiologique où l'insuline n'est jamais complètement absente.

Par contre, chez l'adulte, et en particulier, chez l'homme, l'insuline est anabolisante essentiellement par une réduction de la protéolyse que ce soit au niveau du corps entier ou du muscle ; dans cette situation, l'insuline ne semble pas avoir d'effet sur la synthèse protéique. En dehors de problèmes méthodologiques, cette apparente dissociation des effets de l’insuline semble être liée essentiellement à l'âge, les études animales ayant lieu presque exclusivement sur des animaux en croissance alors qu'à l'inverse, aucune étude de ce type n'est disponible chez l'enfant. Par ailleurs, l’effet stimulant de l’insuline sur un tissu peut être contrebalancé par un effet inhibiteur sur la synthèse protéique d’autres tissus comme le suggèrent des études récentes de cathéterismes tissulaires multiples.

2°) L'hormone de croissance : est anabolisante essentiellement par un effet stimulant de la synthèse protéique agissant directement et par l'intermédiaire des facteurs de croisance (IGF1). Cette propriété pourrait être exploitée chez l'homme pour prévenir la fonte musculaire du sujet âgé (et de façon illégale dans les milieux sportifs pour augmenter la masse musculaire). L'hormone de croissance bovine dont le mécanisme d'action est similaire est largement utilisée pour augmenter la production de lait chez la vache.

3°) Les catécholamines : contrairement à l'idée couramment reçue, il est bien démontré maintenant que les catécholamines ne sont pas des hormones catabolisantes vis-à-vis du métabolisme protéique. Selon les auteurs, elles réduisent la protéolyse ou augmentent la synthèse protéique, l'application la plus classique de ces propriétés anabolisantes étant l'utilisation de bêta-agonistes de type clembutérol pour la production de viande de boucherie. En tout état de cause, ce ne sont donc pas les catécholamines "hormones de stress" qui sont responsables de la fonte musculaire des patients de réanimation.

4°) Les glucorticoïdes sont catabolisants par l'augmentation de la protéolyse musculaire et par l'inhibition de la traduction des protéines comme en témoignent les fontes protéiques constatées lors des hypercorticismes (maladie de Cushing) ou des traitements glucocorticoïdes au long cours.

5°) Les hormones thyroïdiennes et le glucagon ont des effets plus complexes :

• en ce qui concerne les hormones thyroïdiennes, l'hyperthyroïdie induit une fonte musculaire suggérant une augmentation de la protéolyse et également une réduction des synthèses protéiques dans différents tissus. Cependant, ces phénomènes et en particulier la réduction de synthèse protéique sont retrouvés également dans les situations d'hypothyroïdie et l'on sait également que les hormones thyroïdiennes sont indispensables à la croissance. Il est donc difficile de classer les hormones thyroïdiennes comme anabolisantes ou catabolisantes et l'on peut dire qu'un niveau optimal moyen d'hormone thyroïdienne est nécessaire à un bon équilibre entre synthèse et dégradation.

• en ce qui concerne le glucagon, son importance réelle dans la régulation du métabolisme protéique est contestée et semble se situer surtout au niveau du métabolisme splanchnique des acides aminés. Malgré des données contradictoires, un effet catabolisant semble prédominant.

6°) Les cytokines (TNF, interleukines) sont catabolisantes au niveau du muscle. Leurs effets varient selon les cytokines et les tissus. Les cytokines comme TNF agissent en synergie avec le cortisol et la combinaison de leurs effets provoque une protéolyse rapide et massive à l’origine d’une fonte protéique musculaire.

 

B) Régulation nutritionnelle

Elle sera envisagée sous deux aspects :

- d'abord la régulation par les substrats eux-mêmes, qu'il s'agisse des acides aminés ou des autres substrats énergétiques.
- ensuite l'évolution du métabolisme protéique au cours des différentes circonstances nutritionnelles que sont le repas et le jeûne.

1°) La régulation par les substrats

a) les acides aminés : que ce soit in vitro ou in vivo, les acides aminés stimulent globalement la synthèse protéique. Cet effet est particulièrement net pour les acides aminés branchés, cette spécificité ne s'étant toutefois pas traduite par une efficacité particulière des solutés enrichis en acides aminés branchés en raison d’une possible compétition entre les acides aminés.

b) les autres substrats énergétiques : de façon générale, un apport énergétique suffisant est indispensable au maintien d'un bilan azoté neutre ou positif. La source des apports énergétiques n'est pas indifférente et classiquement, les glucides auraient un effet d'épargne azotée supérieur à celui des lipides au moins dans des circonstances d'apport énergétique limité. Cette notion est très discutée voire erronnée pour certains et de toute façon, n'est plus vrai lorsque les apports énergétiques sont excédentaires.

Cette liaison entre apports énergétiques et métabolisme protéique relève de plusieurs mécanismes complémentaires :

• le renouvellement protéique (synthèse mais aussi protéolyse) est, comme vu plus haut, un consommateur d'énergie important. Une limitation de l'apport énergétique se traduira donc par son ralentissement.

• les acides aminés et le glucose sont en compétition au niveau de l'oxydation mitochondriale par un mécanisme similaire à celui du cycle de Randle entre glucose et lipides. Un déficit d'apports en ces substrats énergétiques se traduira donc par une oxydation plus importante des acides aminés qui ne seront plus disponibles pour la synthèse protéique.

• certains substrats (acides gras à chaine moyenne par exemple) peuvent avoir un effet spécifique d'activation des enzymes de dégradation des acides aminés.

• les substrats énergétiques agissent enfin par l'intermédiaire des hormones et en particulier, par l'insuline (glucose --> insuline --> réduction de la protéolyse).

2°) La régulation du métabolisme protéique au cours des différents états nutritionnels chez l'homme :

On définit trois états successifs en physiologie de la nutrition :

• l'état nourri correspond à la période pendant laquelle des nutriments ingérés arrivent du tube digestif dans la circulation. Selon le type de nutriments, il dure entre 3 et 8 heures après un repas.
• l'état post-absorptif correspond aux 12 à 18 heures suivant l'état nourri, c'est-à-dire le matin à jeun.
• Il est suivi par le jeûne, soit court (2 à 3 jours), soit prolongé (supérieur à 3 jours).

a) A l'état post-absorptif, la synthèse, la protéolyse et l'oxydation sont à leur niveau basal, la protéolyse étant légèrement supérieure à la synthèse et l'organisme étant donc en bilan négatif. Ce niveau basal de renouvellement protéique dépend des apports protéiques des jours précédant, il est accéléré en cas d'apports importants, réduit en cas d'apports faibles. Au niveau tissulaire, dans cette circonstance, le muscle est un producteur net d'acides aminés en quantité modérée.

b) Lors d'un repas (état nourri) : par des mécanismes liés à la fois à l'apport en substrats et à l'hyperinsulinisme, l'organisme est alors en bilan positif. L'oxydation des acides aminés dans le muscle (pour les acides aminés branchés) et surtout dans le foie, augmente massivement ce qui correspond à un azote urinaire élevé. Cette augmentation est proportionnelle aux apports protéiques et correspond pour l'organisme à un moyen d'éliminer les acides aminés excédentaires, le but recherché étant l'obtention à la fin d'un nycthémère (état nourri + état post absorptif) d'un bilan azoté nul. Ceci explique l'impossibilité d'augmenter la masse protéique de l'organisme par simple augmentation des apports protéiques.

En ce qui concerne la synthèse et la protéolyse, le gain protéique est obtenu au niveau du foie, essentiellement par réduction de la protéolyse et au niveau du muscle (qui à l'état nourri stocke des acides aminés) par augmentation de la synthèse protéique, au moins chez l'animal jeune en croissance. Au niveau du corps entier, les données restent plus controversées : il existe indiscutablement une réduction de la protéolyse globale au moment du repas et peut être une augmentation modérée de synthèse.

c) L'organisme repasse ensuite à l'état post absorptif puis au jeûne court : De multiples modifications hormonales (diminution de l'insulinémie) et des métabolismes (augmentation de la néoglucogénèse, de la lipolyse puis de la cétogénèse) vont survenir. Lors du jeûne court, la bilan azoté est initialement fortement négatif avec des pertes azotées importantes. A cette phase, la protéolyse est élevée, le muscle fournissant des acides aminés pour la néoglucogénèse et la synthèse protéique diminue lentement.

d) Au cours du jeûne long, l'excrétion azotée va diminuer pour se stabiliser aux environs de 50 mg/kg/jour, ce qui constitue les pertes azotées obligatoires. La protéolyse reste bien sûr supérieure à la synthèse (d'où le bilan négatif) mais, globalement le renouvellement protéique tend à diminuer avec des valeurs de protéolyse qui sont rapidement inférieures à ce qu'elles sont à l'état post absorptif. Cette épargne azotée relative, permettant de minimiser la réduction de la masse protéique, est un mécanisme essentiel de défense au cours du jeûne chez l'homme et les mammifères. Il permet une survie prolongée de 40 à 60 jours, le décès survenant lorsque la masse protéique descend en dessous d'une valeur que l'on peut estimer à 50-60 % de la masse initiale. Le mécanisme d'épargne azotée relative reste inconnu, il ne semble pas hormonal, mais dépendrait plutôt des substrats énergétiques privilégiés au cours du jeûne que sont les acides gras et les corps cétoniques.

9 - Besoins en azote et en acides aminés et sources protéiques alimentaires

A) Les besoins en azote et acides aminés

1°) Définitions : le besoin d'un individu en un nutriment (ici azote ou acide aminé) est la quantité de ce nutriment nécessaire au maintien d'une fonction physiologique satisfaisante. Pour les protéines, on considère que le maintien d'un bilan azoté positif en phase de croissance ou nul chez l'adulte, témoigne d'un besoin satisfait. Sa valeur varie bien sûr selon les individus et leur état physiopathologique (âge, sexe...). L'apport idéal pour un individu est celui qui couvre ses besoins.

Les apports conseillés (Recommended Dietary Allowances ou RDA pour les USA et les ANC pour la France) sont ceux qui permettent la couverture des besoins d'une population donnée. Par définition, ces apports sont supérieurs aux besoins de la majorité (97,5 %)* des individus composant cette population. On considère en effet, tout au moins en ce qui concerne l'azote et les acides aminés, qu'il n'y a pas d'inconvénient à apporter une quantité supérieure aux besoins réels. Les niveaux "officiels" des besoins et apports font l'objet de conférences de consensus régulières entre les grands organismes internationaux (OMS, FAO, etc...). Les chiffres varient donc légèrement au fil des années. En ce qui concerne les protéines, les besoins doivent être envisagés à deux niveaux, d'une part en terme de besoin azoté total, d'autre part en terme d'acides aminés essentiels, la qualité de l'azote amené n'étant pas indifférente.

2°) Les besoins en azote

Ils ont été déterminés en mesurant la quantité minimum d'azote ingéré sous forme de protéines d'oeufs ou de lait (protéine de haute qualité) qui permet de garder un bilan azoté neutre (chez l'adulte). Le chiffre obtenu sur un petit groupe d'individus adultes en bonne santé est en moyenne de 0,6 g de protéines/kg/j. Le coefficient de variation de cette moyenne est de 12,5 %, qui correspond à des apports individuels variant de 0,45 à 0,75 g/kg/j (0,75 g/kg.j correspondant donc à la moyenne + 2 DS). Ce dernier chiffre, arrondi à 0,8 g/kg/j est donc retenu comme l'apport conseillé permettant de couvrir les besoins d'une population normale adulte. Ce besoin est très largement couvert dans les pays développés où les apports sont de l'ordre de 1,2 à 1,5 g/kg/j. Les apports conseillés (et les besoins) sont plus élevés chez le nourrisson (2,2 g/kg/j), décroissent progresssivement jusqu'à l'âge adulte (0,8 g/kg/j), augmentent au cours de la grossesse et au cours de la lactation (+ 5 à + 15 g de protéine/j). Lorsque les besoins sont exprimés en valeurs absolues, ils sont à peu près constants pendant la première année de vie (* 10 g/j). Ils restent mal connus chez le sujet âgé probablement peu différents de ceux de l'adulte voire supérieurs (1 à 1,2 g/kg/j).

L'exactitude des bilans azotés est ici un élément essentiel pour apprécier ces besoins puisque la surestimation de la balance conduira à la sous-estimation des besoins. De même une attention particulière doit être apportée au contenu énergétique du régime sous lequel a été déterminé le besoin : un apport énergétique excédentaire résultera en une déposition protéique (ce qui correspond à l'augmentation de la masse maigre au cours de l'obésité) et résultera en une sous-estimation des besoins.

3°) Les besoins en acides aminés

Ils sont déterminés par la méthode suivante : des sujets reçoivent une alimentation parfaitement équilibrée contenant tous les nutriments et tous les acides aminés en quantité suffisante à l'exception de l'acide aminé dont on veut mesurer le besoin. En l'absence de cet acide aminé, le bilan azoté est négatif ce qui illustre le fait que l'absence d'un seul acide aminé suffit à ralentir la synthèse protéique (notion d’acide aminé limitant). L'apport en cet acide aminé est alors progressivement augmenté : lorsque le bilan azoté se positive, le besoin est alors couvert.

Là encore, la qualité des résultats obtenus dépend de l'exactitude du bilan azoté. Les résultats obtenus par cette méthode sont actuellement contestés par certains groupes qui ont proposé de mesurer non plus le bilan azoté mais l'oxydation de l'acide aminé par des méthodes isotopiques. Cette oxydation reste minimale tant que les besoins de la synthèse protéique ne sont pas couverts puis augmente régulièrement dès que le besoin est atteint. Les résultats obtenus par cette méthode sont deux à trois fois supérieurs à ceux obtenus classiquement. Pour l'instant, les recommandations alimentaires internationales s'en tiennent aux chiffres obtenus par la méthode classique.

Les besoins de chacun des neuf acides aminés pour l'ensemble des acides aminés essentiels sont, selon l'acide aminé, de 30 à 150 mg/kg/j chez le nourrisson (au total 750 mg/kg/j) et seulement de 5 à 15 mg/kg/j (au total 80 mg/kg/j) chez l'adulte. Ceci correspond aux besoins importants de la synthèse protéique en période de croissance. Les acides aminés essentiels doivent donc représenter chez le nourrisson plus du tiers de l'azote total apporté (ce qui signifie que les protéines alimentaires devront être de haute qualité). Chez l'adulte, c'est seulement 10 % de la ration azotée qui devra être composée d'acides aminés essentiels.

Enfin certains acides aminés peuvent être conditionnellement essentiels, ce qui signifie que, à l'occasion d'une circonstance physiopathologique donnée, leur synthèse endogène n'est pas suffisante pour couvrir les besoins. C'est le cas de la cystéine et de la tyrosine qui peuvent normalement être obtenues à partir de la méthionine et de la phénylalanine respectivement. Dans des circonstances telles que la prématurité et l'insuffisance hépatique, ces conversions seront insuffisantes pour couvrir les besoins et un apport exogène devient donc nécessaire. De la même façon, il est probable que les acides aminés du cycle de l'urée (arginine, ornithine et citrulline) deviennent conditionnellement essentiels au cours des insuffisances hépatiques et peut être pour l'arginine en période de croissance rapide. Il faut enfin citer le cas de la taurine, acide aminé libre abondant dans l'organisme mais non incorporé dans les protéines. La taurine est amenée en quantité suffisante par le lait de femme mais pas par le lait de vache et un déficit d'apport en taurine peut résulter en des anomalies de la fonction rétinienne.

Enfin, il faut se souvenir que les critères "d'essentialité" sont étroitement fonction de l'état physiologique. Il est très probable que les besoins réels de plusieurs acides aminés au cours des états cataboliques, ou septiques sont différents des besoins décrits ici qui se rapportent uniquement à l'individu normal.

 

B) Les sources protéiques alimentaires

1°) Notion de qualité d'une protéine

Toutes les protéines ne sont pas équivalentes pour remplir les besoins. La qualité (ou valeur nutritionnelle) d'une protéine se définit comme l'efficacité avec laquelle cette protéine satisfait au besoin à la fois en azote et en acides aminés. Le critère le plus classique de qualité est la valeur biologique définit comme suit :

- valeur biologique = fraction de l'azote apporté retenu par l'organisme/azote absorbé par l'intestin

une valeur biologique de 100 est donc une protéine dont l'azote absorbé est efficace à 100 % pour remplacer les pertes azotées endogènes.

Un autre critère couramment utilisé est l'utilisation protéique nette :

- utilisation protéique nette = fraction de l'azote retenu/azote ingéré

D'autres paramètres tels que le coefficient d'efficacité protéique (CEP) ou le coefficient d'efficacité protéique net (basés sur les gains pondéraux) sont également couramment utilisés. La mesure de ces différents paramètres est plus ou moins facile selon le dosage requis (gain de poids ou dosage d'azote). Surtout, elle dépend du niveau d'apport protéique puisque à niveau d'apport protéique élevé, la proportion d'azote retenu ne sera pas augmentée et la valeur biologique de la protéine sera donc sous-estimée. Enfin la qualité d'une protéine a été volontiers testée chez l'animal de laboratoire, en particulier chez le rat, dont les besoins sont différents de ceux de l'homme.

Cette valeur biologique globale dépend en fait de la structure intrinsèque de la protéine et également de la façon dont les acides aminés constituants sont absorbés par le tube digestif.

a) L'indice chimique : il est inhérent à une protéine donnée et se définit comme suit :

- indice chimique = mg d'un acide aminé essentiel dans 1 g de protéine/mg du même acide aminé essentiel dans 1 g de protéine de référence.

La protéine de référence la plus courante est l'albumine de l'oeuf. Par exemple, si on considère la quantité de lysine contenue dans la farine de blé (35 mg/g de protéine) rapportée à celle contenue dans l'albumine (70 mg/g de protéine) on arrive à un indice chimique pour la lysine et pour la protéine de blé de 50 % (35/70). En théorie, l'indice chimique doit être déterminé pour chaque acide aminé essentiel dans une protéine donnée. En pratique, on se contente d'indiquer l'indice chimique le plus bas parmi ceux des différents acides aminés, cet acide aminé étant appelé acide aminé limitant (en pratique sont concernés, la lysine, les acides aminés soufrés et le tryptophane). L'albumine de l'oeuf a été longtemps utilisée comme protéine de référence, mais actuellement la composition de la protéine de référence est déterminée en fonction des besoins propres à chaque situation (nouveau-nés, nourrissons, enfants...).

b) La digestibilité est définie comme la capacité du tube digestif à absorber effectivement l'azote ingéré et se calcule comme suit :

digestibilité = azote ingéré - azote fécal x 100
azote ingéré

La digestibilité "vraie" inclue de plus une correction pour les pertes azotées fécales obligatoires. La digestibilité dépend de la structure de la protéine elle-même mais également des éventuelles modifications que cette structure a pu subir au cours de la préparation des aliments. La modification la plus classique est celle obtenue par la réaction de Maillard. Il s'agit de la liaison d'un sucre réducteur avec le groupe aminé libre de la lysine résultant en un "blocage" de celle-ci. Cette lysine ne pourra donc plus être absorbée et 10 à 40 % de la lysine ingérée (ce chiffre variant selon le mode de cuisson) seront donc non disponibles, ce qui réduit d'autant la digestibilité de la protéine. Enfin, les interactions avec d'autres nutriments (en particulier les fibres et les polyphénols) peuvent jouer sur la digestibilité d'une protéine.

Au total, la digestibilité est de 95 à 98 % pour les protéines animales et de 75 à 95 % pour les protéines végétales.

L'utilisation protéique nette se résume donc au produit de la digestibilité par l'indice chimique : elle est de 40 % environ pour les protéines végétales de type maïs ou mil, 70 % pour les protéines de viande, 87 % pour l'albumine de l'oeuf et 95 % pour le lait de femme.

2°) Les sources protéiques alimentaires

Les protéines alimentaires sont classiquement divisées en protéines animales (viande, poisson, laitage et oeufs) et en protéines végétales (céréales et légumineuses). La richesse en protéines des aliments varie considérablement (pain 2,7 % ; viande 18 % ; fromage et légumes secs : environ 25 % , exprimée en pourcentage du poids total de l'aliment).

Sommaire             

Introduction

 
1 - Définition des compartiments
2 - Méthodes de mesure des compartiments
3 - Les techniques de mesure

 
Conclusion

Introduction

La composition corporelle correspond à l'analyse du corps humain (ou animal) en compartiments. Ceux-ci ont un intérêt particulier en fonction de la discipline médicale considérée. Par exemple en Médecine du sport, mesurer le poids ne suffit pas à comprendre comment améliorer la performance d’un segment de membre au cours d'un exercice spécifique. Déterminer la masse musculaire de ce segment est plus rationnel. De la même manière, au cours d'une stratégie de réduction pondérale chez un obèse, il peut être intéressant de vouloir cibler une perte de masse grasse et d'épargner la masse musculaire ou de certains organes. Dans ce cas, la mesure du poids ne suffit pas.
Il faut envisager d'une part de définir des compartiments importants en nutrition, et d'autre part les méthodes permettant de les mesurer.

1 - Définition des compartiments

L'étude de la composition corporelle fait appel à des modèles et des systèmes de représentation du corps humain.

• Le modèle anatomique

Le modèle anatomique est le plus ancien et sépare le corps en différents tissus (tissu musculaire, tissu adipeux, organes...). Le modèle anatomique est un modèle descriptif qui permet de comprendre l'organisation spatiale des différents constituants et leur niveau d'interconnexion. Les progrès de l'imagerie médicale, avec la tomodensitométrie et la résonance magnétique nucléaire, ont renouvelé l'intérêt de ce modèle. La référence à la notion de tissu permet certaines approches quantitatives. Ainsi, pour un sujet « idéal - de référence », le muscle squelettique représente 40 % du poids corporel, le tissu adipeux 20 %, la peau 7 %, le foie et le cerveau 2,5% chacun, le cœur et les reins 0,5 %.

• Le modèle biochimique

Le modèle biochimique sépare les composants de l'organisme en fonction de leurs propriétés chimiques: l’eau, les lipides (extraits par les solvants organiques), les protéines, les glucides, les minéraux... Ainsi, l’azote corporel correspond presque uniquement aux protéines, le calcium et le phosphore à l’os, le carbone aux lipides (les glucides étant comparativement très peu abondants). Le potassium est presque uniquement intracellulaire et le sodium extracellulaire... Les données biochimiques directes sur la composition corporelle de l'organisme humain sont cependant très limitées. Elles reposent sur deux études effectuées sur quelques dizaines de cadavres. C’est de ces travaux qu’ont été observées la densité moyenne de la masse grasse et de la masse maigre, l'hydratation moyenne du corps humain, paramètres qui ont servi de référence à différentes méthodes d'étude de la composition corporelle (cf infra). La technique d'activation neutronique permet une quantification in vivo des masses corporelles de différents atomes (azote, carbone...) Cette technique expose à une irradiation importante.

• Les modèles physiologiques

Les modèles physiologiques permettent d'introduire la notion de compartiments. Un compartiment regroupe des composants corporels fonctionnellement liés entre eux, indépendamment de leur localisation anatomique ou de leur nature chimique. En nutrition, les modèles physiologiques les plus utilisés sont:

• Le modèle à deux compartiments

Il oppose la masse grasse et le reste, la masse non grasse (abusivement nommée masse maigre).
La masse grasse correspond aux triglycérides stockés dans les adipocytes, quelle que soit leur localisation anatomique; ce compartiment est virtuellement dépourvu d’eau.
La masse maigre correspond à la somme de l'eau, des os, des organes, en excluant la partie grasse. La masse maigre est essentiellement constituée d'eau. Le rapport entre l'eau et la masse maigre définit l'hydratation de la masse maigre.

La masse cellulaire active qui correspond à l'ensemble des cellules des différents organes et muscles. L’intensité du métabolisme de cette masse détermine les besoins énergétiques de l'organisme. Cette masse constitue l'essentiel des protéines de l'organisme,
L’eau extracellulaire qui correspond à l'ensemble des liquides interstitiels et au plasma. Elle constitue la masse liquidienne facilement échangeable pour le fonctionnement normal de l'organisme. Elles s'ajoutent à l'eau intracellulaire pour constituer l’eau corporelle totale,
Le troisième compartiment est la masse grasse.

La masse minérale osseuse qui correspond aux cristaux de phosphates tricalciques du squelette. Cette masse constitue l'essentiel de la masse minérale de l'organisme, sous forme de calcium.

2 - Méthodes de mesure des compartiments

Il n'y a pas de méthode de mesure directe des compartiments. Seule l'analyse anatomique (dissection) permettrait d'obtenir la masse des compartiments. Toutes les méthodes sont donc des approches indirectes, avec des niveaux d'agressivité, de précision, et de simplicité de mise en oeuvre variables. Du point de vue conceptuel, il faut distinguer trois types de méthodes:

• Les méthodes de quantification in vivo de constituants spécifiques de l'organisme. Cette quantification repose sur la modification d'un signal (en général un rayonnement) qui est interprétée grâce à un étalonnage préalable avec un composé connu. La limite est la capacité de recueillir la modification du signal utilisé (seuil de détection, variabilité...). Ces méthodes ne sont pas d'utilisation courante (activation neutronique, émission de potassium 40).

• Les méthodes d’estimation in vivo des compartiments de l'organisme. Cette méthode repose à la fois sur une mesure corporelle (la densité ou le volume de l’eau totale), sur la référence à un modèle de composition corporelle, sur l'acceptation d'une hypothèse. Par exemple, à partir de la mesure du volume de l'eau totale, en faisant référence au modèle à deux compartiments, et en posant comme hypothèse une hydratation moyenne de la masse maigre égale à 73 %, les litres d’eau totale mesurés sont convertis en kg de masse maigre. La masse grasse est alors la différence entre le poids et la masse maigre. Les masses ne sont donc pas mesurées mais estimées. Les variations de l'hydratation au cours de la vie (enfants, vieillards), en pathologies (oedème, déshydratation) soulignent facilement les limites de ses approches.

• Au total, chaque méthode repose sur une ou plusieurs hypothèses de travail qui en constituent les limites, autant que les aspects technologiques ou le coût. Nous n'envisagerons que les méthodes les plus utilisées.

3 - Les techniques de mesure

L'ensemble des techniques les plus utilisées est exposé de façon simple.

• La mesure de la densité corporelle (méthodes d'estimation).

Dans le modèle à deux compartiments, si une densité fixe est attribuée à chaque compartiment (0,9 g par ml pour la masse grasse, et 1,1 pour la masse maigre), la proportion de chacun des compartiments peut-être calculée à partir de la densité du corps entier. Celle-ci est le rapport masse sur volume (D). L'équation de Siri permet de calculer le pourcentage de masse grasse :

%MG = 100 (4,95/D-4,50)

Cette méthode a longtemps été considérée comme la référence et a fourni une grande partie de nos connaissances de la composition corporelle. La densité corporelle peut être déterminée de deux façons :

• par hydrodensitométrie, en utilisant le principe d'Archimède qui consiste à mesurer un volume en l'immergeant dans l'eau. Il faut donc un équipement adapté (une cuve de taille suffisante, une capacité à déterminer les volumes des gaz respiratoires et intestinaux). Cette technique ne peut être utilisée chez les enfants, les malades, les personnes âgées à mobilité réduite, les patients à coopération réduite,
• par pléthysmographie, en utilisant la loi de BOYLE-MARIOTE, où le produit pression * volume est une constante. Ainsi, si un corps est introduit dans une cabine de volume connu, le régime de pression de la cabine est modifié en proportion du volume introduit. Le volume corporel d'un individu peut-être mesuré en quelques minutes (environ 5) sans agression physique et avec un niveau de coopération limité. Cette méthode bénéficie d'un développement important.

• La mesure des plis cutanés (méthodes de prédiction)

L'épaisseur de quatre plis cutanés (bicipital, tricipital, sous-scapulaire, supra-iliaque, est déterminée. La somme des quatre plis cutanés est introduit dans des équations prédictives, en fonction de l'âge et du sexe, afin d'estimer la densité corporelle (Tableau 1). L’hypothèse de la méthode est que l'épaisseur de la graisse sous-cutanée reflète la masse grasse totale de l'organisme. La détermination des plis doit être effectuée avec une pince spécialement calibrée (adiposomètre) permettant de mesurer l'épaisseur du pli sans écraser le tissu adipeux sous-cutané. La mesure doit être réalisée par un opérateur entraîné (coefficient de variation personnel inférieur à 5%).
Outre les problèmes liés à la mesure des plis cutanés (difficile voire impossible chez les sujets présentant une obésité sévère), cette méthode présente plusieurs limites:
- celle conceptuelle liée à la mesure de densité totale qui va en propager les erreurs, voire les amplifier,
- celles liées à la localisation des plis sélectionnés et à leurs relations à la masse grasse totale. Les quatre plis décrits ci-dessus ne prennent pas en compte le tissu adipeux de la partie inférieure du corps et ont tendance à sous-estimer l'obésité gynoïde. La méthode estime mal le tissu adipeux profond et a tendance à sous-estimer l'obésité viscérale.
La méthode des plis cutanés a pour avantage sa simplicité de mise en oeuvre et son coût très faible. Ceci a conduit au développement de nombreuses équations prédictives spécifiques de sous-populations particulières (enfants, adolescents, sportifs,...).

S est la somme des 4 plis cutanés (bicipital, tricipital, souscapulaire et suprailiaque) exprimée en mm.

• La mesure de l'eau totale (méthode d'estimation)

Dans le modèle à deux compartiments, la masse grasse est dépourvue d'eau et la masse maigre en contient une proportion fixe (73 %). À partir de l'estimation de l'eau corporelle totale, il est donc facile de calculer la masse maigre :

MM = EAU TOTALE/0,73

Dans le modèle à trois ou quatre compartiments, l’eau corporelle totale et l'eau extracellulaire peuvent être considérées comme des compartiments (il s'agit alors d'une méthode de quantification).
Les volumes d'eau (corporelle totale , extracellulaire, et intracellulaire) peuvent-être déterminés :

• par dilution de traceur : une dose connue de traceur est bue, des prélèvements de plasma, d'urine, ou de salive sont réalisés quatre à six heures après administration de la dose. La concentration en traceur reflète le volume de dilution de la dose. Les traceurs de l'eau corporelle totale son l’eau marquée au deutérium ou à l’oxygène 18, deux isotopes stables. L’eau tritiée n'est pas utilisée en France. Le traceur de l'eau extracellulaire est le brome. Il n'y a pas de traceur de l'eau intracellulaire. Ces méthodes ne sont pas utilisées en routine car elles nécessitent un équipement lourd. Elles servent à étalonner d'autres méthodes.
• par impédancemétrie bioélectrique (méthode de prédiction)
  L’impédancemétrie bioélectrique (bioelectrical impedance analysis, BIA) est basée sur la capacité des tissus hydratés à conduire l'énergie électrique. L’impédance est fonction du volume du compartiment hydro-électrolytique contenu dans le corps. L’impédance (Z) d'un corps est liée à la résistance spécifique (r), la longueur (L), et le volume conducteur (V) :

V = r L²/Z

L est la taille de l'individu, r est une constante déterminée lors de l'étalonnage du système.
La technique BIA la plus répandue utilise un seul courant de 800 µAmp avec une fréquence de 50 kHz, et quatre électrodes de surface autocollantes. Deux électrodes sont placées au niveau du poignet, et deux le sont au niveau de la cheville homo-latérale. Le courant est appliqué pendant quelques secondes, et la mesure de Z est lue. Du fait des caractéristiques du courant, la mesure est totalement indolore.
Quand le courant a une fréquence supérieure à 50 kHz, le volume mesuré est assimilé à l'eau corporelle totale. Quand cette fréquence est inférieure à 5 kHz, le volume correspond à l'eau extracellulaire. Des mesures avec plusieurs fréquences de courant permettent une approche des différents secteurs hydriques.
Cette méthode fait l'objet de nombreuses critiques. À partir d’un modèle électrique simple, l’eau corporelle totale puis la masse maigre son déterminées. La qualité de la validation initiale de l'équation, sa pertinence pour une population spécifique, les conditions de mesures (température, orthostatisme...) sont des facteurs qui influencent les résultats. Cependant, en pratique clinique, il s'agit d'une technique simple, facile à mettre en oeuvre, peu coûteuse et indolore pour le patient. Elle apporte des informations utiles dans des circonstances où les autres techniques ne peuvent être utilisées.

• L'absorptiométrie biphotonique

Jusqu’alors, les techniques décrites concernaient une mesure physique (densité, volumes, impédances...) utilisée pour l'estimation d'un compartiment. La technique ci-dessous permet d'accéder directement à un modèle à trois compartiments L'absorptiométrie biphotonique à rayons X (Dual x-ray absorptiometry, DEXA), initialement développée dans les années 80 pour la mesure du contenu minéral osseux, s'est imposée comme la méthode de référence pour l'étude de la composition corporelle. Elle consiste à balayer l'ensemble du corps avec un faisceau de rayons X à deux niveaux d'énergie. Le rapport des atténuations de ces deux rayonnements est fonction de la composition de la matière traversée. L’irradiation imposée au patient est faible et similaire à celle correspondant à une radiographie pulmonaire. La calibration est effectuée avec des fantômes artificiels contenant des triglycérides et du calcium. La DEXA permet de séparer trois compartiments (masse grasse, masse maigre et contenu minéral osseux) par un traitement informatique des mesures physiques. La précision est excellente. Par rapport aux méthodes précédentes, la DEXA mesure la valeur du compartiment osseux, négligé jusque là. Le balayage du corps entier et le traitement d'images permettent une approche régionale (bras, tronc, jambes) des trois compartiments mesurés, impossible à réaliser avec les autres méthodes.
La DEXA apparaît donc actuellement comme la méthode la plus intéressante pour l'étude de la composition corporelle et de ses variations en clinique. La limite réside dans le coût et la rareté des installations actuelles. Il faut souligner aussi que les appareils actuels ne sont pas adaptés aux sujets présentant une obésité massive, et aux patients qui ne peuvent se déplacer facilement (situation de réanimation...).

• La tomodensitométrie computérisée

La graisse péri-viscérale intra-abdominale intervient dans le déterminisme des complications métaboliques et cardiovasculaires de l'obésité. En pratique clinique, nous avons pris l'habitude de mesurer la circonférence à la taille pour estimer l'adiposité abdominale. La tomodensitométrie permet de réaliser des coupes anatomiques abdominales et d'identifier dans un plan horizontal les tissus en fonction de leur densité qui atténue les rayons X. Elle ne fournit pas une mesure de la masse grasse viscérale (en kg) mais un calcul des surfaces des tissus adipeux profonds et superficiels. On peut ainsi décrire un rapport d'adiposité viscérale sur adiposité sous-cutanée. La méthode est rapide (quelques minutes si on se limite à une seule coupe) et la précision est bonne.

• Mesures anthropométriques

L'indice de masse corporelle
L'indice de masse corporelle et le rapport :

Où le poids est en kg et la taille est en mètre. L'indice de masse corporelle est un outil précieux pour la définition des valeurs normales du poids (entre 18,5 et 24,9 kg par m²) et pour la définition du surpoids (entre 25 et 29,9 kg par m²) et de l'obésité (au-delà de 30 kg par m²). Les valeurs en dessous de 18,5 kg par m² déterminent la maigreur

Cependant, il est tres facile de se rendre compte du manque de professionnalisme du système français en termes de contrôle du poids. En effet, un indice ne saurait tenir compte de la répartition masse maigre/masse grasse dans le corps, ni de la quantité d'eau. La plupart des nutritionnistes (et je ne parle même pas des diététiciens) se réfèrent à votre IMC, sans faire le moindre autre test. Par exemple, mon IMC perso m'indique que je suis obèse, et pourtant, point de graisse là! Il est donc à noter que l'IMC n'est utile que concernant des sujets entre 17 et 70 ans, non sportifs!

Estimation de la masse musculaire

Excrétion de la créatinine de la 3 methylhistidine

La créatinine est un métabolite de la créatine, dont le débit urinaire des 24 h reflète le pool total de créatine, situé à 98 % dans le muscle. La 3 methylhistidine est un acide aminé présent dans les protéines myofibrillaires, qui n’est pas recyclé après protéolyse, et est excrété directement dans les urines. L'excrétion journalière est donc proportionnelle à la masse musculaire.
Pour ces deux marqueurs, la mesure de l'excrétion s'effectue en état stable, c'est-à-dire après un régime de trois jours sans viandes ni poissons afin d'éviter les apports exogènes. Le temps de recueil des urines de 24 h doit être très précis. Le calcul de la masse musculaire est basé sur une équivalence de 17,9 à 20 kg de muscle par gramme de créatinine.
La masse musculaire peut aussi être appréciée par mesures anthropométriques à partir de la circonférence musculaire brachiale, elle-même dérivée de la circonférence brachiale et du pli cutané tricipital. Bien que cette méthode soit peu précise, elle a un intérêt important en pratique médicale, car elle permet une appréciation de l'évolution de la masse musculaire au cours d'une situation clinique.

Conclusion

L'étude de la composition corporelle constitue un élément indispensable de l'évaluation du statut nutritionnel. L’intérêt et les limites des différentes méthodes ont été présentées.
En pratique médicale de consultation, ou en hospitalisation, la DEXA dans la mesure où elle est accessible, représente la méthode de choix étant donnés la précision et la qualité des renseignements obtenus. A défaut, l’impédance bioélectrique peut être utilisée en tenant compte des limites et des imprécisions de cette méthode, c'est-à-dire en n’accordant de valeur aux modifications de composition corporelle observées que pour des pertes ou des augmentations de poids suffisamment importantes.
Les données anthropométriques, tels que les plis cutanés, constituent un moyen peu coûteux d’évaluation. Le suivi longitudinal par des mesures répétées compense le manque de précision.

La notion de composition corporelle doit être intégrée dans le raisonnement et la pratique médicale. Les méthodes d'évaluation ne sont plus réservées à des cercles d'initiés.
Elle permet de prendre des décisions et de formuler des propositions thérapeutiques les mieux adaptées, telles que l'interprétation des variations pondérales, le choix d'un programme d'amaigrissement ou de renutrition.

La dépense énergétique des 24 h se répartit en trois postes d'inégale importance: le métabolisme de repos qui représente 60-75 % de la dépense énergétique totale, la dépense énergétique liée à l'activité physique, dont la part varie en fonction de la nature, de la durée et de l'intensité de l'exercice, et l'effet thermique des aliments (environ 10 % du total).
La dépense énergétique des 24 h et le métabolisme de repos varient de façon proportionnelle au poids et à la masse maigre.
Les macronutriments (glucides, lipides, protéines) qu'ils aient pour origine l'alimentation où les réserves endogènes constituent l'unique source énergétique pour l'homme. Pour être utilisable, cette énergie doit être transformée en ATP, processus qui consomme de l'oxygène et produit de la chaleur. La mesure de la consommation d'oxygène (calorimétrie indirecte) et/ou de la production de chaleur (calorimétrie directe) sont les deux méthodes de mesure de la dépense énergétique.

À comprendre

Les grandes fonctions (croissance, développement, maintien, reproduction...) ont un coût énergétique dont la somme est appelée dépense énergétique totale.
L'homme est incapable de fabriquer l'énergie. Pour couvrir des besoins, il la puise dans le milieu extérieur ou dans ses réserves à partir des liaisons chimiques des nutriments et la transforme en une autre énergie chimique utilisable, l’ATP. L'Homme est incapable de consommer l'énergie. Il la restitue au milieu extérieur de façon immédiate ou retardée, sous une forme identique et chimique (urée, créatinine par exemple) ou différente (mécanique et thermique). En l'absence de variation du poids ou de la composition corporelle, les apports énergétiques sont égaux aux dépenses.
Les trois nutriments sources d'énergie sont les glucides, les lipides et les protéines. Ils contribuent à la couverture énergétique de façon hiérarchisée: les glucides, les protéines puis les lipides. Leur compartiment de réserves énergétiques a une capacité nulle pour les protéines, limitée pour les glucides (300 à 600 g) et immense pour les lipides.

1 - Postes de dépense énergétique

La dépense énergétique des 24 heures est la somme de trois grands postes :

• le métabolisme de base et la dépense énergétique de repos

Le métabolisme de base correspond à la dépense énergétique minimale pour le fonctionnement et l'entretien de l'organisme, dans des conditions très standardisées (à jeun, au repos, à température neutre). Le métabolisme de base est souvent confondu avec la dépense énergétique de repos. La dépense énergétique pendant le sommeil est inférieure d’environ 5% par rapport au métabolisme de repos. Le métabolisme de base correspond à l'énergie nécessaire pour le fonctionnement des pompes ioniques, des turnover de substrats, des cycles futiles et pour le maintien de la température. Le métabolisme de base représente environ 60 % de la dépense énergétique des 24 h.

• l'énergie dépensée pour l'activité physique

Elle correspond à toute forme de dépense énergétique qui s'ajoute au métabolisme de base, à cause du mouvement. Ceci concerne tout aussi bien les activités de la vie quotidienne que les exercices physiques plus intenses, qu'ils soient sportifs ou non. Ce poste de dépense énergétique est le plus variable d'un individu à l'autre, et représente entre 15 et 30 % de la dépense énergétique totale.

• l'effet thermique des aliments

Afin que l'énergie chimique contenue dans les aliments puisse être convertie en énergie utilisable, les aliments doivent être digérés, c'est-à-dire transformés en substances plus simples, puis être stockés par exemple au niveau du foie et du muscle sous forme de glycogène, ou au niveau du tissu adipeux sous forme de triglycérides. L’ensemble de ces processus coûte de l'énergie. Ce coût varie avec les voies biochimiques empruntées. On estime que ce coût représente environ 5 à 10% de la valeur calorique ingérée sous forme de glucides, 20 à 30% pour les protéines, et moins de 5% pour les lipides. Dans certaines conditions (administration importante de glucides), une partie de l'effet thermique des aliments peut être inhibée par les agents bêtabloqueurs, ce qui indique un rôle du système nerveux sympathique dans son contrôle. On appelle ceci la thermogenèse facultative. Quelles que soient les possibilités de modulation de l'effet thermique des aliments, celui-ci ne représente qu'une faible portion (environ 10 %) de la dépense énergétique totale. Toute modification de l'effet thermique des aliments a peu de chances de retentir de façon significative sur la dépense énergétique totale et sur la balance énergétique.

• A ces trois postes principaux de dépense énergétique, il faut ajouter des dépenses inhabituelles qui, dans certaines circonstances, peuvent constituer un coût important. Il en est ainsi de la croissance, dont le coût est très faible. Il en est de même du coût nécessaire aux phénomènes de réparation et de cicatrisation qui peut s'avérer très important par exemple dans le cas des brûlures étendues. L'ensemble des réactions de défense contre l'infection et les réactions inflammatoires créent une dépense énergétique qu'il faudra savoir prendre en compte pour un patient.

L'ensemble de ces dépenses énergétiques constitue la dépense énergétique totale.

2 - Méthodes d'évaluation de la dépense énergétique

• La calorimétrie directe

Dans cette méthode, on considère qu’il y a égalité entre production de chaleur et dépense d'énergie de l'individu. La réalisation de la mesure nécessite une enceinte de taille réduite et hermétique ou une combinaison calorimétrique, ce qui limite la durée tolérable des mesures. Cela permet la quantification des différentes composantes de la perte de chaleur. Cette méthode est actuellement peu utilisée en raison de ces limitations et du nombre réduit d'institutions disposant de l'équipement nécessaire.

• La calorimétrie indirecte

Cette méthode repose sur l'équivalence entre l’énergie utilisée dans l'organisme et celle convertie à partir de l'oxydation des nutriments. Il est donc possible d'utiliser la consommation globale d'oxygène comme témoin de la dépense d'énergie. La mesure des échanges gazeux respiratoires (consommation d'oxygène, et production de gaz carbonique) peut être réalisée en chambres calorimétriques, dans des conditions où le sujet pourra reproduire ses activités quotidiennes. La mesure peut également être réalisée sous une cagoule ventilée. Cet appareil est plus léger et ne permet que des mesures limitées dans le temps, (métabolisme de base et effet thermique des aliments). Les échanges gazeux respiratoires sont couramment mesurés avec un embout buccal en physiologie du sport ; la dépense énergétique au cours d’un exercice peut être évaluée ainsi ;

• La méthode à l'eau doublement marquée

La méthode à l’eau doublement marquée est également une mesure de calorimétrie indirecte qui permet de déterminer la dépense énergétique totale dans les conditions habituelles de vie. Elle consiste à faire ingérer au sujet un mélange d’eau marquée sur l’oxygène (18O) et sur l’hydrogène (deutérium). L’oxygène est plus rapidement éliminé que le deutérium et cette différence de vitesse d’élimination dépend de la production de CO2. La mesure de la différence d’élimination du deutérium et de l’oxygène 18 dans les urines permet le calcul de la production de CO2 et de la dépense énergétique.
La détermination est extrêmement simple et non agressive pour le sujet étudié. Il boit de l’eau marquée par des traceurs stables (donc non radioactifs) et recueille un échantillon d’urine tous les jours pendant 14 j, alors qu’il mène sa vie normalement. Cette méthode a cependant l’inconvénient de nécessiter un traceur et des méthodes d’analyse en spectrométrie de masse très onéreux. Cela limite donc son emploi à des activités de recherche sur la dépense énergétique de population ciblées dans des conditions de vie habituelles (personnes âgées, nourrissons…) ou extrêmes (sportifs, expéditions lointaines…).

• Les méthodes indirectes

La méthode d'enregistrement de la fréquence cardiaque est basée sur la relation linéaire étroite existant entre la fréquence cardiaque et la dépense énergétique, pour des activités physiques d'intensité croissante. Cette méthode peut être utilisée dans des études épidémiologiques pour évaluer les dépenses énergétiques moyennes de groupes de personnes. Il suffit alors de disposer d'un enregistrement de la fréquence cardiaque.
La méthode des accéléromètres permet de quantifier et d'enregistrer l'intensité de mouvement selon un ou trois axes au cours d'une activité physique, et de le convertir en dépense d’énergie.
La méthode factorielle permet d'évaluer les dépenses énergétiques journalières et fragmentaires d'un individu à partir de l'enregistrement du type et de la durée des activités pratiquées au cours de la journée, et du coût énergétique unitaire de chaque activité . Ce dernier peut être exprimé en multiples du métabolisme de base pour uniformiser les données entre les individus.

• Estimation la dépense énergétique totale

Comme il est indiqué dans le chapitre suivant, il est possible de réaliser les estimations de la dépense énergétique de repos à partir de données anthropométriques simples. Étant donné la variabilité interindividuelle de l'intensité et de la durée de l’activité physique, la dépense énergétique totale peut être estimée en multipliant la dépense énergétique de repos par un facteur traduisant l'intensité de l'activité physique d'une personne. Ce facteur (PAL de la littérature anglaise, et NAP- pour niveau d'activité physique- de la littérature française) a pu être déterminé pour de nombreuses activités de la vie quotidienne, sédentaire, professionnelle ou sportive. Les valeurs du NAP sont disponibles dans la seconde édition des apports nutritionnels conseillés de la population française.

3 - Variabilité de la dépense énergétique

La dépense énergétique est extrêmement variable d'une personne à l'autre. Ceci est un facteur très important à prendre compte dans la définition des besoins énergétiques individuels. En effet, à cause cette variabilité, une prescription calorique généralisée n'a pas de sens. Par exemple, il serait illusoire de prescrire 1800 kilocalories par jour à tous les patients hospitalisés; cette valeur pourrait s'avérer insuffisante pour certains patients ou, à l'inverse, excessive pour d'autres.

• Variabilité avec la masse

Il est connu depuis longtemps que la dépense énergétique est proportionnelle au poids. Ainsi, de nombreuses équations ont été établies pour calculer la dépense énergétique de repos à partir du poids. En fait, depuis les travaux de Ravussin, la masse maigre (se rapporter au chapitre “ composition corporelle ”) détermine la dépense énergétique de façon beaucoup plus précise que le poids. Ceci est vrai tant pour la dépense énergétique des 24 h que pour le métabolisme de base. Malgré cela, la plupart des équations qui permettent de calculer le métabolisme de base ou la dépense énergétique totale sont établies à partir du poids. Il n'y a pas encore d’équation satisfaisante permettant d'estimer le métabolisme de base à partir de la masse maigre.
Dans la dernière version les apports nutritionnels recommandés pour la population française (2001) deux équations sont proposées pour estimer le métabolisme de base à partir du poids. Ces deux équations ont été validées :

Equations de Harris et Benedict :

Femmes : MB = 2,741 + 0,0402 P + 0,711 T – 0,0197 A
Hommes : MB = 0,276 + 0,0573 P + 2,073 T – 0,0285 A

Equations de Black :

Femmes : MB = 0,963 . P^0,48 . T^0,50. A^-0,13
Hommes : MB = 1,083 . P^0,48 . T^0,50 . A^-0,13

avec MB en MJ.^j-1, P = poids en kg, T = taille en m et A = âge en années

• Variabilité avec l'âge

La dépense énergétique totale diminue au cours de l'âge, pour deux raisons. D'une part, le métabolisme de base diminue (environ 2 % tous les 10 ans, a priori à cause de la réduction de la masse maigre associée à l’âge sans qu'il soit possible de déterminer s'il existe un défaut métabolique spécifique du vieillissement). D'autre part, la dépense énergétique liée à l'activité physique est diminuée à cause de la réduction du temps passé en activités physiques. Il semble que le coût énergétique de chaque activité diffère très peu au cours de l'âge, à l'exception de certaines activités comme la marche quand elle s'accompagne de déficits physiques ou de handicaps. Il y a donc une réduction des besoins énergétiques liés à l'âge.

• Variabilité avec le sexe

Dans un précédent chapitre, il était montré que la composition corporelle varie avec le sexe. Même après prise en compte de ces différences de composition corporelle, il semble que la femme dépense moins d'énergie (environ 10 %) que l'homme. Il n'y a pas d'explications satisfaisantes à cet état de fait.

• Variabilité avec la ration alimentaire

La suralimentation prolongée ou, à l’inverse, la restriction calorique durable s’accompagne de changements de la dépense énergétique qui vont tendre à limiter les variations de poids (gain de poids en situation de suralimentation ou perte de poids en situation de restriction calorique).

- Dépense énergétique et restriction alimentaire

La diminution des apports énergétiques s’accompagne d’une perte de poids. Cette perte de poids n’est pas linéaire dans le temps et tend à diminuer à mesure que la restriction énergétique se prolonge. In fine, une nouvelle phase de stabilité pondérale sera atteinte dans un délai variable et pour une perte de poids variable selon les sujets. Cet arrêt de la perte de poids témoigne de l’adaptation à la restriction énergétique par une diminution des dépenses énergétiques qui aboutit au rééquilibrage de la balance énergétique.
Cette adaptation relève de plusieurs mécanismes. Il existe une relation linéaire entre la dépense énergétique et le poids et particulièrement le poids de masse maigre. La perte de poids contribue donc à diminuer la dépense énergétique de repos. En second lieu, la diminution de la ration alimentaire est associée à une diminution de la thermogenèse alimentaire au moins dans sa composante obligatoire. Enfin, le coût de l’activité physique étant lié positivement au poids mobilisé, la perte de poids réduit les dépenses énergétiques dues à l’activité physique. En revanche le rendement énergétique du travail musculaire accompli ne diffère pas avant et après perte de poids.

La composition du poids perdu sous l’effet des régimes restrictifs touche à la fois la masse grasse et la masse maigre et la contribution respective de ces masses au poids perdu varie considérablement d’un sujet à l’autre. D’une façon schématique, plus la masse grasse initiale du sujet soumis à une restriction calorique est importante, plus la contribution de la masse grasse au kilo de poids perdu sera élevée. Le degré d’adiposité initiale n’est pas le seul déterminant de la composition du poids perdu. L’importance du déficit énergétique créé par les régimes hypocaloriques intervient également. Pour une même masse grasse initiale, plus le déficit calorique est important, plus la proportion de masse maigre perdue est élevée.

Certaines études montrent que la diminution du métabolisme de repos en situation de perte pondérale est plus importante que ne le voudrait les pertes tissulaires. Ceci suggère une augmentation de l’efficacité énergétique dans lequel interviendraient la diminution du tonus sympathique et la réduction des concentrations de triodothyronine (T3) due à une inhibition de la déiodination de la thyroxine (T4) en T3 dans le foie. D’autres mécanismes peuvent intervenir dans ces phénomènes d’adaptation.

- Dépenses énergétiques et alimentation hypercalorique

En situation de suralimentation prolongée on observe un gain de poids qui, au fil du temps, va s’arrêter. C’est exactement l’image en miroir de celle décrite pour la perte pondérale induite par la restriction énergétique. L’arrêt du gain de poids témoigne également d’une augmentation des dépenses énergétiques qui viennent rééquilibrer la balance. Cette augmentation s’explique par le gain de masse tissulaire et en particulier le gain des tissus maigres qui sont métaboliquement actifs, par l’augmentation de la thermogenèse post-prandiale due à l’excès de la prise alimentaire et par une majoration des dépenses énergétiques liée à l’activité physique en raison de l’élévation du poids corporel.

• Variabilité d'origine génétique

Le niveau de dépense énergétique est pour partie dépendant de facteurs génétiques.

- Génétique et dépense énergétique de repos

Environ 20% des différences inter-individuelles du niveau de dépense énergétique de repos ne sont pas expliquées par les facteurs épigénétiques. Il est possible d’évaluer l’influence des facteurs génétiques dans cette variance (dite résiduelle et de l'ordre de 20%) en comparant la dépense énergétique de repos au sein des familles à celle observée entre des familles différentes. La dépense énergétique de repos peut varier jusqu’à 500 kcal/jour d’une famille à l’autre. En revanche au sein d’une même famille, la différence interindividuelle n’est que de l’ordre de 100 kcal/jour. Il existe donc une agrégation familiale de la dépense énergétique ou “ effet famille ” qui compte pour environ 40% de la variance résiduelle. Cependant, l’étude des familles ne permet pas de séparer avec certitude les facteurs environnementaux des facteurs génétiques (similitudes génomiques mais aussi environnementales au sein d'une même famille). Elle suggère cependant qu’un déterminant génétique joue un rôle sur le niveau de la dépense énergétique de repos. La mesure des dépenses énergétiques de repos conduite chez des jumeaux homozygotes, des jumeaux hétérozygotes et des paires parents-enfants montre des résultats d’autant plus proches que le degré de concordance génétique est important. Dans ce type d’étude, la place des facteurs génétiques a également été évaluée à 40% de la variance résiduelle de la dépense énergétique de repos. Au total le patrimoine génétique contribuerait pour 8 à 10% de la variation interindividuelle globale de la dépense énergétique de repos chez l’homme.

- Génétique et thermogenèse alimentaire

A partir de mesures effectuées chez 23 paires de jumeaux monozygotes, 31 paires de jumeaux hétérozygotes et 31 paires parents-enfants, il apparaît que le coefficient d’héritabilité de la réponse thermogénique alimentaire est de l'ordre de 40 à 50%. Compte tenu de la place de la thermogenèse alimentaire dans la dépense énergétique des 24 heures, les différences de réponses thermogéniques liées au patrimoine génétique représentent environ 35 à 50 kcal/jour.

- Génétique et coût énergétique de l’activité physique

Il existe un déterminisme génétique du niveau d’activité physique qui a été évalué à environ 30% dans une population québécoise de 1610 personnes issues de 375 familles différentes. Pour des activités physiques intenses qui nécessitent une dépense énergétique de 5 à 6 fois supérieure à la dépense énergétique de repos, la part des facteurs génétiques apparaît moins nette. Elle est estimée à environ 10%. Enfin, le génotype contribue pour partie à expliquer les différences interindividuelles observées dans le coût énergétique de postures courantes et d’activité physique de faible intensité.

- Génétique et adaptation aux modifications de la prise alimentaire

Les études effectuées chez les jumeaux mono et hétérozygotes incluant une suralimentation (1000 kcal/jour) pendant 22 jours ou une sous alimentation (moins 1000 kcal/jour pendant 22 jours) ont montré une forte ressemblance dans l’adaptation de la dépense énergétique de repos aux changements alimentaires en fonction de la concordance génétique. Il en va de même en ce qui concerne la réponse thermogénique post-prandiale induite par un repas mixte (1000 kcal/repas). En revanche la ressemblance intra-paire diminue à mesure que l'étude se prolonge dès lors que l’on prend en considération les variations de masse maigre induites par les déséquilibres énergétiques ainsi créés par la suralimentation ou la sous-alimentation. Ceci suggère que les facteurs génétiques interviennent à court terme au moins dans l’adaptation individuelle de la dépense énergétique en réponse à des déséquilibres alimentaires.

NB : les déterminants moléculaires responsables du déterminisme génétique ne sont pas totalement élucidés. Récemment un lien entre le métabolisme énergétique de repos et le polymorphisme d’un récepteur à la mélanocortine (MC5R) et des marqueurs génétiques situés à proximité du gène de l’UCP2 ont été mis en évidence.

4 - Contribution des différents substrats à la DET

Chez l’homme, les dépense énergétiques sont d’amplitudes variables mais continues. La continuité des processus de dépense énergétique suppose une disponibilité ininterrompue de l’énergie. Cette condition est assurée en période inter-prandiale par un compartiment de réserve énergétique entretenu par des apports habituellement fractionnés, rythmés par les repas et incluant 3 voire 4 macronutriments : les glucides, les protéines, les lipides et l’alcool.
Ces substrats sont susceptibles de fournir l’ATP nécessaire à la vie mais leur oxydation par l’organisme est hiérarchisée. Schématiquement, la priorité d’oxydation est classée selon un ordre inverse à la capacité qu’à l’organisme à stocker ces macronutriments.

L’alcool est au sommet de la hiérarchie oxydative dans la mesure où il n’y a aucun compartiment de stockage. De plus et compte tenu de sa toxicité, il doit être rapidement éliminé. L’ingestion d’alcool stimule immédiatement son oxydation qui, en retour, diminue voir supprime l’oxydation des autres macronutriments surtout en situation de repos où la demande énergétique totale n’est pas majorée. Ainsi toute quantité d’alcool ingérée, pour peu qu’elle soit modérée, est éliminée par voie oxydative dans les 6 heures qui suivent son ingestion et l’on peut considérer que la balance de l’alcool (apport moins oxydation) est proche de la perfection. Les glucides qu’il s’agisse de mono-, di- ou polysaccharides, occupent la seconde place dans la hiérarchie. En effet le compartiment de réserve glucidiques (sous forme de glycogène) est limité (300 à 600 g au total). Dans la hiérarchisation de l'oxydation des substrats, les protéines sont proches des glucides dans la mesure où les capacités de stockage à court terme sous forme d’acides aminés ou de protéines sont également très limitées. Les lipides occupent la dernière place dans la hiérarchie oxydative et se distinguent des autres macronutriments par un compartiment de réserve immense et une quasi absence d'autorégulation entre l’ingestion de lipides et l’oxydation lipidique.
En résumé il existe une bonne adaptation entre les quantités oxydées et les quantités ingérées d’alcool, de glucides et de protéines. Il n’en va pas de même pour les lipides. Ceci explique pourquoi la balance lipidique, c’est à dire l’équilibre entre les ingestions et l’oxydation des lipides, est le déterminant majeur de la balance énergétique. En effet, lorsque la balance lipidique est positive (i.e. , apport lipidique > oxydation lipidique), la balance énergétique est également positive et ceci s’accompagne d'un stockage net de lipides et d’une augmentation du poids corporel. Une balance lipidique négative (i.e. , apport lipidique < oxydation lipidique) a des effets inverses sur la balance énergétique totale et s’accompagne d’une perte de masse grasse et de poids.

5 - Le concept de quotient respiratoire

La transformation de l’énergie chimique contenue dans les macronutriments en une autre énergie chimique utilisable par l’organisme, l’ATP, passe par des réactions de phosphorylation oxydative qui vont, in fine, consommer de l’oxygène et produire du gaz carbonique. On appelle quotient respiratoire le rapport entre la quantité de gaz carbonique produit par l’oxydation totale d’un substrat (VCO₂) sur la quantité d’oxygène nécessaire à cette oxydation complète (VO₂). Le quotient respiratoire varie en fonction du substrat considéré. Schématiquement, il est égal à 1 pour les glucides, à 0,7 pour les lipides et à 0,8 pour les protides.
Chez l’homme, le calcul du quotient respiratoire à partir de la mesure de la VCO₂ et de la VO₂ informe sur la nature des substrats oxydés. Plus le quotient respiratoire mesuré se rapproche de l’unité, plus l’organisme utilise les glucides pour assurer son besoin d’ATP. Lorsque le quotient respiratoire se rapproche de 0,7, les lipides sont alors un substrat privilégié pour la fourniture d’ATP. La mesure du quotient respiratoire sur 24 heures réalisée chez un grand nombre de sujets appartenant à des familles différentes montre une agrégation familiale du quotient respiratoire. Il existe des familles dont le quotient respiratoire est élevé et des familles dont le quotient respiratoire est plus bas. Les familles qui ont un quotient respiratoire plus bas oxydent une plus grande quantité de lipides par 24 heures et, face à une alimentation hyperlipidique, constitueront moins de réserve et prendront moins de poids que les familles disposant d’un quotient respiratoire élevé. Il existe une relation entre la typologie des fibres musculaires et le quotient respiratoire. Plus la proportion de fibres de type I dans le muscle est importante (fibres à contraction lente, résistantes, sollicitées pendant les efforts d’endurance et équipées pour oxyder facilement les acides gras), plus le quotient respiratoire est bas et plus l’adiposité corporelle totale est réduite. Les sujets noirs américains ont une plus faible proportion de fibres de type I et une plus forte proportion de fibres de type IIA (fibres rapides puissantes et glycolytiques) que les caucasiens. Cette différence peut contribuer à expliquer le risque accru d’obésité dans la population noire américaine.
La mesure du quotient respiratoire (QR) est parfois utile à la prescription diététique. En effet, pour maintenir un poids stable il faut que les apports énergétiques et les dépenses énergétiques soient équivalents mais aussi que les substrats sources d’énergie soient oxydés en quantités égales à leurs apports. Il est possible de calculer aisément le quotient respiratoire théorique d’une alimentation mixte (ou quotient alimentaire QA) dès lors que l’on connaît les contributions relatives des glucides, lipides et protides (voire de l'alcool) qui la composent. Ainsi une alimentation apportant 55% de glucides (QR = 1), 35% de lipides (QR = 0,7), 10% de protides (QR = 0,8) aura un quotient alimentaire égal à :

0,55 X 1 + 0,35 X 0,7 + 0,10 X 0,8 = 0,875.

Toute personne qui ingère des quantités de glucides, de lipides et de protides juste suffisantes pour couvrir ses dépenses énergétiques et dans des proportions ci-dessus indiquées, devra avoir un quotient respiratoire des 24 heures égal au quotient alimentaire calculé, c’est à dire égal à 0,875, pour maintenir un poids stable. Un quotient alimentaire inférieur au quotient respiratoire signifie que la contribution des lipides à la ration alimentaire dépasse les capacités d’oxydation lipidique de l’organisme et place le sujet à risque de prise de poids. Inversement un quotient alimentaire supérieur au quotient respiratoire place le sujet en situation favorable à la perte de poids.

Objectif général
L’étudiant doit comprendre la manière dont les substrats contribuent à la couverture du besoin énergétique en fonction de la variation des apports alimentaires et les réserves.

Objectifs spécifiques
Rang A

– Connaître l’importance relative des réserves disponibles pour chaque substrat.
– Comprendre le rôle jouer par les différents organes dans l’orientation des substrats énergétiques
– Comprendre le rôle respectif du glucose et des acides gras dans la couverture du besoin énergétique
– Comprendre le rôle de l’insuline pendant la période post prandiale sur l’utilisation des différents substrats
– Connaître l’évolution de l’utilisation des substrats énergétiques au cours du jeûne

Rang B

– Savoir déduire de cette évolution le retentissement sur la composition corporelle
– Comprendre la compétition glucides lipides au niveau cellulaire (effet Randle)
– Connaître la régulation du transport des lipides exogènes
– Connaître les facteurs de régulation de la production hépatique de glucose

1 - Les organes et les substrats

Les glucides 4 kilocalories(16,72 kjoule) /gramme
Les lipides 9 kilocalories (37,62 kjoule)/ gramme
Les protéines 4 kilocalories(16,72 kjoule) /gramme, ces dernières ne participent à la couverture énergétique que dans certaines circonstances, leur rôle prioritaire est d’apporter de l’azote
Les substrats énergétiques sont apportés par l’alimentation On distingue 3 états en fonction du temps qui sépare de la dernière prise alimentaire
La période post prandiale : elle correspond aux 8 heures qui suivent la prise alimentaire
La période post absorptive entre 8 et 16 heures
Le jeûne au-delà de 16 heures

Les substrats énergétiques ont un triple rôle :

• Les glucides circulent sous 4 formes :

• Glucose venant de l’alimentation, de la glycogénolyse ou de la néoglucogénèse hépatique.
• Lactate venant du métabolisme du glycogène dans le muscle et du glucose dans les hématies ; Peut être directement oxydé dans le rein et le cœur ou converti en glucose dans le foie et le rein.
• Pyruvate : intermédiaire clé du métabolisme du glucose
• Glycérol libéré à partir des triglycérides adipocytaires peut être converti en glucose ou en TG dans le foie.

• Les lipides

• Acides gras (liés à l’albumine)
• Corps cétoniques formés par le foie à partir des AG lors du jeûne prolongé, peuvent être oxydés au niveau du cerveau du rein et du muscle
• Les triglycérides transportés soit par les chylomicrons formés dans l’intestin en période post prandiale, soit par les VLDL produits au niveau du foie.

• Les protéines

Circulent sous forme d’acides aminés

Cerveau :

– 20 à 25% de la production quotidienne d’ATP
– n’a aucune forme de stockage de l’énergie
– Source d’énergie

• ne peut pas utiliser les AG
• seule source d’énergie en période postprandiale et postabsorptive le glucose :(consomme environ 5 g de glucose par heure soit 120 g/jour)
• peut utiliser les corps cétoniques.
• L’insuline n’a pas d’effet sur le métabolisme énergétique du cerveau.

Muscle

– 20à 80% de la production énergétique de l’organisme
– Réserve de protéines
– Réserve de glucose pour son propre usage
– Source d’énergie

Ils permettent l’apport permanent de substrats aux différents organes par les interconversions

Foie

– Réserve de glucose (glycogène) et en petite quantité de triglycérides
– Peut produire du glucose à partir

– En cas d’excès d’apport de glucose, il stocke ce dernier sous forme de glycogène et éventuellement de triglycérides
– Source d’énergie

Tissu adipeux

– Réserve de triglycérides
– Libère acides gras en l’absence d’insuline
– Source d’énergie

Reins

– Excrète les résidus non volatiles :

– Peut produire du glucose

Poumons
Eliminent le CO² et enrichissent le sang en oxygène

2 - L'utilisation des substrats en période post prandiale

La période post prandiale se caractérise par une élévation de la sécrétion d’insuline qui va permettre d’orienter l’excès de substrats énergétiques vers le stockage
L’insuline a 5 actions principales dans le métabolisme énergétique :

Après ingestion d'un repas contenant des glucides, la glycémie s'élève temporairement. L'excursion glycémique dépend de la nature des glucides ingérés, de la teneur du repas en lipides et protéines et de la taille du repas.

L’absorption intestinale du glucose dépend en partie de la vitesse de la vidange gastrique, qui va conditionner le débit et la concentration du glucose dans la veine porte. Le glucose libre retenu dans le foie – environ 30 % du glucose absorbé est capté par le foie au premier passage Le glucose qui échappe au foie est capté par les tissus périphériques (muscle squelettique et tissu adipeux). L'insuline favorise ce captage en stimulant le transport du glucose. Dans les tissus périphériques, le glucose est orienté vers l'oxydation et le stockage, tous deux favorisés par l'effet combiné de l'hyperglycémie et de l'hyperinsulinémie.( L'association de l'inhibition de la production endogène de glucose et de la stimulation de l'utilisation du glucose plasmatique limite l'hyperglycémie post-prandiale.

Au niveau du foie, la première étape est le captage de du glucose qui est assuré par le transporteur GLUT2. Après son transport dans l'hépatocyte, le glucose est transformé en G6P par la glucokinase. Cette enzyme est présente exclusivement dans le foie et dans la cellule pancréatique .Contrairement à l’hexokinase, elle n’est pas inhibée par le G6Pet son activité dépend de la concentration de glucose. Lors d'un repas, une forte concentration de glucose est obtenue dans le système porte (10-15 mM), ce qui permet la phosphorylation du glucose. Le Glucose 6P ainsi formé peut avoir 3 orientations :

Après charge orale de glucose, le pic maximal du débit d'oxydation quelle que soit la quantité de glucose ingéré est de 4 mg/kg/min, cette augmentation est liée à l’oxydation du glucose au niveau des tissus insulino-dépendants (muscles) grâce à la présence d’insuline, celle ci agit par deux mécanismes :

– elle augmente la pénétration du glucose par activation du GLUT4
– elle inhibe la lipolyse, diminuant ainsi la disponibilité en acides gras

Le contrôle de l’oxydation du glucose dépend de 3 enzymes :l’hexokinase (HK),la phosphofructokinase 1 (PFK1) et la pyruvate déhydrogénase, (PDH), ces trois système enzymatiques sont régulés par la production d’ATP intracellulaire (PFK1 et PDH, ou par le G6P (HK). Lorsque les acides gras sont oxydés, la production d’ATP qui en résulte va donc inhiber la PFK1 et la PDH et l’augmentation du G6P qui en résulte inhibe l’hexokinase

En présence d’une augmentation de la disponibilité en acides gras (obésité), la compétition entre les substrats diminue l’oxydation du glucose, même en présence d’insuline

La forme de stockage du glucose est principalement le glycogène. La lipogenèse à partir du glucose (lipogénèse de novo) est minime dans les conditions physiologiques.

Le glycogène est stocké dans le foie et dans le muscle. Les réserves de l'organisme en glycogène sont, en fait, très limitées (70 g dans le foie, 150-300 g dans le muscle). La synthèse du glycogène dans le foie peut être réalisée selon la voie directe : Glucose Glucose 6P Glucose 1P UDP glucose Glycogène..
Le métabolisme du glycogène est contrôlé par la glycogène phosphorylase et le glycogène synthétase
Dans le foie, le glucose associé à l'insuline est le principal élément régulateur
Dans le muscle, l'insuline stimule la synthèse du glycogène en activant la glycogène synthétase. Cette action de l'insuline est ici indépendante de la présence du glucose..

La biosynthèse des acides gras est réalisée à partir de l'acétyl CoA dans le foie et dans le tissu adipeux Chez l'homme, il est plus probable que la lipogenèse d'origine glucidique soit principalement hépatique, le tissu adipeux servant surtout au stockage des triglycérides. En fait, la lipogenèse à partir du glucose n'est observée in vivo qu'en cas d'alimentation très riche en glucides et d'hyperinsulinisme

– Les lipides du repas sont essentiellement constitués de triglycérides.
– Ils sont hydrolysés dans la lumière intestinale puis, après absorption dans les entérocytes ,réestérifiés avec des aporotéines B48 et A1 pour forme des chylomicrons.
– Les chylomicrons, contrairement aux autres substrats ne passent pas par le foie, ils passent dans la circulation par le canal thoracique, et sont captés essentiellement par le tissu adipeux grâce à la liporotéine lipas, activée par l’insuline. Seules les acides gras à chaîne courte passent par la veine porte
– Cette hydrolyse, associée à un enrichissement en apo E, transforme les chylomicrons en remnants qui sont captés par le foie grâce à des récepteurs de l’apoE et de l’apo B.
Ainsi en période post prandiale, le lipides ingérés sont directement orientés vers le stockage au niveau du tissu adipeux

Les acides aminés arrivant au foie sont :
- Oxydés par désamination
- Utilisés in situ pour la synthèse des protéines hépatiques
- Passent dans le sang pour être captés par les tissus périphériques

3 - Utilisation des substrats au jeune

A distance de la période prandiale, , la baisse de l’insulinémie et l’élévation du glucacon vont permettre à l’organisme d’utiliser les réserves énergétiques.

Tableau 1 : Réserves énergétiques chez un sujet de 70 kg

Le niveau des réserves énergétiques dépend de la composition corporelle d’un individu, et notamment de son niveau de masse grasse. Ces réserves ne sont pas toutes entièrement mobilisables, c’est ainsi que le glycogène musculaire est uniquement disponible au niveau du muscle. Par ailleurs un maximum de 50% des réserves protéiques peut être utilisé pour l’oxydation.

Un des points majeurs de l’adaptation au jeûne est de permettre la permanence d’un apport énergétique au cerveau, suivant la phase du jeûne, ces substrats seront le glycogène , hépatique, le glucose dérivé des protéines et les acides cétoniques dérivés des acides gras. Les autre organes utilisent les acides gras comme substrat dès la chute de l’insulinémie.
Le jeûne peut être subdivisé en 3 phases Au cours de ces phases, la consommation de glucose de l'organisme va progressivement diminuer, en raison de deux phénomènes :

- une diminution de la dépense énergétique
- la synthèse par le foie de corps cétoniques qui pourront être utilisés par le cerveau, permettant la diminution du besoin en glucose(Tableau 2).

Tableau 2 : évolution de la consommation de glucose au cours du jeûne

C’est la période interprandiale qui commence à la fin de la digestion et dure environ 20 heures.Les substrats oxydés sont :

Le matin, après 12 h de jeûne (état dit post-absorptif ou état basal), l'utilisation de glucose est de :
2-2,5 mg.kg^-1.min^-1(= 10-14 µmol.kg^-1.min^-1= 8,4-10,5 g/h pour un homme de 70 kg).
Dans cette situation physiologique, 80 % de l'utilisation du glucose sont assurés par les tissus non insulino-dépendants (cerveau, médullaire rénale, intestin, peau, éléments figurés du sang) et 20 % essentiellement dans le muscle squelettique
Le glucose provient de :

- La dépense d'énergie diminue, en raison d'une baisse d'activité et d'une diminution des interconversions entre substrats.
- La production de corps cétoniques est encore insuffisante.
- Les besoins du glucose du cerveau (120g/jour)sont entièrement couverts par la néoglycogénèse, provenant essentiellement des protéines (120g de glucose proviennent de 200g de protéines)et du glycerol fourni par la lipolyse.
- Les autres organes oxydent des acides gras.
Cette phase se caractérise donc par une augmentation de la protéolyse et une négativation du bilan azoté, traduisant la perte de protéines corporelles.

Les substrats sont principalement fournis par la lipolyse,
Les acides gras, produits sont :

L'utilisation du glucose est réduite de plus de 50%, ce glucose provient de la néoglycogénèse.
Le bilan azoté est nul ou faiblement négatif

L'ensemble de ces phénomènes d'adaptation est sous contrôle hormonal et probablement aussi neuroendocrinien.
Trois événements physiologiques surviennent au cours du jeûne pour mettre en jeu l'adaptation décrite :

Les variations des flux de substrats énergétiques au cours du jeûne ne sont possibles que grâce à une régulation spécifique au niveau moléculaire. Les flux s'adaptent parce que les activités enzymatiques s'adaptent. Celles-ci changent au long cours essentiellement du fait d'un contrôle hormonal de l'expression des gènes des enzymes régulatrices et/ou de l'activité de ces enzymes. Quelques exemples : la néoglucogenèse s'active grâce, entre autres, à l'augmentation de l'activité de la phosphoénol pyruvate carboxykinase (PEPCK) dont la synthèse est stimulée par le glucagon et inhibée par l'insuline. Ces deux hormones exercent leurs effets directement sur la transcription du gène : elles ne modifient pas l'activité de l'enzyme.
- La cétogenèse s'active au cours du jeûne grâce à l'inactivation de l'acétyl CoA carboxylase dont la synthèse est stimulée par l'insuline. De plus, le glucagon et l'insuline modulent l'activité de cette enzyme en favorisant sa phosphorylation (glucagon = forme inactive ; insuline = forme active).
- L'utilisation périphérique du glucose diminue au cours du jeûne grâce à la diminution du nombre de transporteurs du glucose (GLUT4 dans les tissus insulinodépendants) dont la synthèse est activée par l'insuline.

Les graisses alimentaires et les lipides endogènes synthétisés par le foie doivent être transportés entre les tissus et les organes pour y être métabolisés. Ce transport plasmatique est assuré par des macromolécules hydrosolubles : les lipoprotéines. Les anomalies du métabolisme des lipoprotéines sont une cause importante d’athérosclérose. L’identification de ces anomalies conditionne la prise en charge des sujets à risque d’athérosclérose.

1 - Structure générale, classification des lipoprotéines

Les lipoprotéines sont des macromolécules sphériques de taille et composition variables. Leur structure générale est identique. Elles sont formées d’un corps lipidique hydrophobe contenant essentiellement des triglycérides et des esters de cholestérol, enrobés d’une monocouche de lipides polaires constituée de phospholipides et de cholestérol libre. Des protéines spécifiques, nommées apolipoprotéines (apo), à la surface des lipoprotéines assurent la stabilité de la macromolécule et en contrôlent le devenir métabolique. Les lipoprotéines se groupent en plusieurs classes selon leur origine, composition chimique et propriétés physiques.

1.1 Les différentes classes de lipoprotéines

Les lipoprotéines forment un ensemble de macromolécules de taille et de composition variables. Elles sont constituées de protéines (les apolipoprotéines) et de lipides (cholestérol, phospholipides et triglycérides). Elles ont été initialement isolées en fonction de leur densité : VLDL (“ very low density lipoprotein ”), LDL (“ low density lipoprotein ”), HDL (“ high density lipoprotein ”) ou de leur mobilité électrophorétique (alpha préß et ß). Les lipides étant moins denses que l’eau ; lorsque leur proportion augmente dans la lipoprotéine la densité de cette dernière diminue.
Les lipoprotéines forment 4 groupes principaux d’importance variable. Les triglycérides sont transportés principalement par les chylomicrons et les VLDL. Le cholestérol et les phospholipides sont prépondérants dans les LDL et les HDL.

• Les chylomicrons sont les plus grands (75 à 1200 nm) et les moins denses (d<0.93). Ils sont constitués de lipides alimentaires d’origine intestinale. Les triglycérides représentent 86% de leur masse, les protéines 2% et le cholestérol et les phospholipides formant le reste. L’apo B48 est leur principale apolipoprotéine.
• Les VLDL (lipoprotéine pré-ß à l’électrophorèse) transportent les triglycérides hépatiques. Elles sont plus petites (30 à 80 nm) que les chylomicrons et un peu plus dense (0.93 à 1.006). Elles contiennent 92% de lipides répartis en 55% de triglycérides, 18% de phospholipides et 19% de cholestérol. Les protéines représentent 8% de leur masse. Les IDL (“ intermediary density lipoprotein ”) et LDL (lipoprotéine ß à l’électrophorèse) sont plus petites (25 à 35 nm et 18 à 25 nm) et plus denses (1.006 – 1.019 et 1.019 – 1.063) que les VLDL. Elles sont formés au cours de la lipolyse des VLDL. Les protéines représentent 19 et 22% de leur masse totale. Le cholestérol représente 40 à 50 % de la masse des lipides. L’apo B100 est la principale protéine des VLDL, IDL et LDL.
• Les HDL (lipoprotéine alpha à l’électrophorèse) sont les plus petites (5 à 12 nm) et les plus denses (1.063 à 1.21). Les protéines constituent 40 à 55% de leur masse totale. Les phospholipides (30 à 35 %) et le cholestérol (47 à 22%) sont les principaux lipides. Les apolipoprotéines A-I et A-II ont un rôle important dans la structuration des HDL.
• La Lp(a) représente une classe particulière composée d’une molécule de LDL complexée par un pont disulfure à l’apo(a).

Des techniques d’analyse fines permettent de définir des sous-classes de ces principales lipoprotéines. Il existe ainsi deux principales classes de VLDL : les VLDL1 ou VLDL larges riches en triglycérides, les VLDL2 ou petites VLDL. Les LDL ont été également séparées en 2 ou 5 classes en fonction de leur taille. Les LDL petites et denses sont présentes à des concentrations élevées chez des patients à haut risque d’athérosclérose. Les HDL ont été classées en sous-classes en fonction de leur composition lipidique et protéique : les HDL₂ de densité comprise entre 1.063 et 1.125 et les HDL₃ de densité comprise entre 1.125 et 1.121. Il a été rapporté également des pré-ßHDL pauvres en lipides dont il existe plusieurs sous-classes (pré-ß1, pré-ß2 et pré-ß3 HDL). Ces particules sont les précurseurs des HDL et contiennent de 2 à 10 % de l’apo A1 plasmatique.

1.2 Les apolipoprotéines

Les lipoprotéines sont caractérisées par la présence de protéines spécifiques de poids moléculaire variable à leur surface appelées les apolipoprotéines. Elles ont une double fonction de structure et de régulation métabolique : elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation ; elles agissent comme cofacteur et/ou activateur de nombreuses enzymes plasmatiques et elles servent de ligands pour les interactions avec les protéoglycans endothéliaux et des récepteurs cellulaires des lipoprotéines.

• L’apolipoprotéine B100 est la principale apolipoprotéine des VLDL et de LDL. Elle est synthétisée dans le réticulum rugueux de l’hépatocyte, puis associée aux lipides endogènes et enfin excrétée avec les VLDL. L’apo B fait partie intégrante de la lipoprotéine sécrétée par l’hépatocyte jusqu’à son catabolisme final. L’apolipoprotéine B48 est la principale apolipoprotéine des chylomicrons. Elle est synthétisée par l’entérocyte à partir du gène de l’apo B100. Elle est cependant réduite aux 2152 premiers acides aminés N-terminal (repésentant 48% des AA de l’apo B100) par une modification post-transcriptionnelle. Comme l’apo B100 elle fait partie intégrante de la lipoprotéine sécrétée. Un seul exemplaire d’apolipoprotéine B (100 ou 48) est présent par lipoprotéine.
• Les apolipoprotéines A-I et A-II sont les principales apolipoprotéines des HDL. L’apolipoprotéine A-I est synthétisée par le foie et à un moindre degré par l’intestin. Lors de sa sécrétion, l’apolipoprotéine A-I est associée à des phospholipides pour former des HDL naissantes. L’apolipoprotéine A-I est indispensable à la formation des HDL. Dans les très rares déficits congénitaux de l’apo A-I, les HDL ne peuvent être formées dans le plasma. L’apo A-II est quantitativement la seconde apolipoprotéine des HDL. Sa fonction n’est pas bien connue.
• Contrairement à l’apolipoprotéine B, l’apolipoprotéine E et les apo Cs sont transférables entre différentes lipoprotéines. Elles sont sécrétées par le foie et l’intestin probablement sous forme libre. Dans le compartiment sanguin, elles s’associent très rapidement aux VLDL et aux HDL. Schématiquement, le pool des apolipoprotéines des HDL sert de réservoir, celui des VLDL est métaboliquement actif. L’apolipoprotéine E a un rôle essentiel dans la clairance des VLDL et des chylomicrons. Elle assure l’ancrage de ces lipoprotéines à la surface de l’endothélium en favorisant les interactions avec des protéoglycans endothéliaux. Puis, l’apolipoprotéine E sert de ligand aux lipoprotéines avec les récepteurs cellulaires. Il existe trois isoformes majeurs de l’apo E (E2, E3 et E4) génétiquement déterminés. L’apo C-II est le cofacteur de la lipoprotéine lipase. Dans les très rares déficits congénitaux de l’apo C-II, la lipoprotéine lipase n’est pas activée. L’apolipoprotéine C-III a un rôle modulateur de la lipolyse des triglycérides des VLDL et des chylomicrons.
• L’apolipoprotéine a [apo(a)], qui est associée à l’apo B par un pont disulfure, a un rôle marginal dans le métabolisme des lipides plasmatiques. Elle est la protéine caractéristique de la Lp(a).

1.3 Les enzymes

Trois enzymes jouent un rôle central dans le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques: la lipoprotéine lipase, la lipase hépatique et la lécithine-cholestérol-acyl-transférase.

• La lipoprotéine lipase est synthétisée dans de nombreux tissus mais plus particulièrement dans le tissu adipeux et les muscles striés. Elle se fixe à la surface des cellules endothéliales d’où elle exerce ces effets métaboliques. La principale fonction de la lipoprotéine lipase est d’hydrolyser des triglycérides des VLDL et des chylomicrons. Les acides gras libérés au cours de ce processus sont captés par les tissus pour leur besoin métabolique. L’apolipoprotéine C_II est un cofacteur indispensable à cette réaction. Inversement, l’apolipoprotéine C_III aurait une action inhibitrice. Dans le tissu adipeux, la synthèse de la lipoprotéine lipase est stimulée par l’insuline. Des mutations ou invalidations de son gène sont responsables d’une accumulation massive de chylomicrons dans le compartiment sanguin (dyslipémie de Type I).
• La structure de la lipase hépatique a une structure proche de celle de la lipoprotéine lipase. Elle est synthétisée par le foie et reste localisée dans cet organe à la surface des cellules endothéliales des capillaires. Elle assure l’hydrolyse des IDL en LDL et celles HDL2 en HDL3 ou pré-ß1 de taille plus réduite. Dans les très rares déficits de la lipase hépatique, des IDL et des HDL2 enrichis en triglycérides s’accumulent dans le compartiment sanguin.
• La Lécithine-Cholestérol-Acyl-Transférase (LCAT) est synthétisée par le foie. Dans le compartiment sanguin, elle s’associe aux HDL où elle catalyse l’estérification du cholestérol libre, capté à la surface des cellules, avec les acides gras de la phosphatidyl choline (lécithine). Le cholestérol ester formé au cours de cette réaction est incorporé dans le corps de la lipoprotéine. Les apolipoprotéines A-I, A-IV et CI activent cette réaction.

1.4 Les protéines de transfert

Dans le compartiment sanguin, les lipides des lipoprotéines sont échangés entre les différentes lipoprotéines. Des protéines de transfert assurent ces échanges.

• La CETP (Cholesterol Ester-Transfer Protein) catalyse le transfert réciproque des molécules des triglycérides et d’esters de cholestérol entre les HDL et les chylomicrons ou les VLDL. Les esters de cholestérol sont transférés des HDL vers les VLDL et les triglycérides dans le sens inverse. La synthèse a lieu principalement au niveau hépatique mais également dans l’intestin, le tissu adipeux et les surrénales. Elle est surtout associée aux HDL dont elle modifie la composition en réduisant le ratio cholestérol/triglycérides. Au cours de ce processus certaines HDL peuvent être déstabilisées et perdre une molécule d’apo A-I qui forme une HDL naissante.
• La PLTP (Phophoslipid Transfer Protein) assure le transfert rapide et spécifique des phospholipides entre les lipoprotéines. Son expression est ubiquitaire suggérant des fonctions dans de nombreuses voies métaboliques.
• Contrairement à la CETP et à la PLTP qui sont présente dans le compartiment sanguin, la MTP (Microsomial Triglyceride Transfert Protein) est une protéine intracellulaire. Elle assure, dans les tissus de synthèse des lipoprotéines (foie et intestin) la formation intracellulaire des lipoprotéines. Elle catalyse la formation des VLDL en réunissant l’apo B sécrétée par le réticulum endoplasmique, les triglycérides endogènes et des esters de cholestérol. Dans les déficits congénitaux de cette protéine (abetalipoprotéinémie) les concentrations de VLDL , LDL et d’apolipoprotéine B plasmatiques sont effondrées.

1.5 Les récepteurs

Plusieurs récepteurs membranaires interviennent dans le métabolisme des lipoprotéines.

• Le LDL-récepteur (ou récepteur B/E) est synthétisé dans la cellule et après une glycosylation, il migre au niveau membranaire dans des zones spécialisées appelées “ puits recouverts ”. Le LDL-récepteur (ou récepteur B/E) reconnaît l’apo B et l’apo E des LDL et IDL. L’apo B48 n’est pas reconnue par ce récepteur. L’interaction du récepteur avec un lipoprotéine stimule l’internalisation du complexe ainsi formé. Les lipoprotéines captées par le récepteur sont dégradées et leurs différents composants sont recyclés. Les esters de cholestérol ainsi libérés sont hydrolysés en cholestérol libre dont le niveau intracellulaire provoque une série de réaction de régulation. Il bloque l’activité de l’HMG-CoA reductase, l’enzyme limitante de la synthèse endogène du cholestérol à partir de l’acétate, il active l’ACAT (Acetyl Coenzyme A Cholesterol Transferase) permettant ainsi de stocker l’excès de cholestérol libre sous forme d’esters et il réprime l’expression du gène du LDL-récepteur. L’ensemble de ces mécanismes assure l’homéostasie du cholestérol intra-cellulaire. Les mutations du gène de ce récepteur sont responsables de l’hypercholestérolémie familiale.
• Les récepteurs “ poubelle ” ou récepteurs “ scavenger ” de classe A sont essentiellement présents sur les macrophages. Il en existe différents types qui peuvent capter les LDL essentiellement lorsqu’elles sont modifiées par des phénomènes d’oxydation. Ces récepteurs présentent la particularité, contrairement aux LDL-récepteurs, de ne pas être régulés par le contenu intracellulaire de cholestérol. Ils sont ainsi toujours présents et fonctionnels à la surface des cellules, ce qui peut conduire à un excès d’accumulation lipidique à l’origine des cellules spumeuses, point de départ de l’athérosclérose.
• Les lipoprotéines résultant du catabolisme des chylomicrons et des VLDL par la lipoprotéine lipase (“ remnants ”) sont rapidement captées par le foie par l’intermédiaire de l’apo E et de récepteurs cellulaires spécifiques. Le LRP (LDL-Receptor Related Protein) qui reconnaît l’apo E mais pas l’apo B100 contribue à cette épuration. En revanche, les rôles physiologiques du LDL-récepteur (récepteur B/E) et du VLDL-récepteur dans ce processus ne sont pas clairement établis.
• Un récepteur permet aux HDL naissantes de capter le cholestérol libre des cellules des parois artérielles et des macrophages. Il s’agit du récepteur ABC-A1 qui est un transporteur transmembranaire dépendant de l’ATP. Deux récepteurs de la même classe ont été décrits récemment, ABC-C5 et ABC-G8 au niveau des entérocytes. Dans les modèles expérimentaux, l’altération de ce récepteur inhibe les mécanismes d’efflux cellulaire de cholestérol.
• Enfin, un autre récepteur intervient dans le métabolisme des HDL. Il s’agit d’un récepteur “ scavenger ” de classe B et de type 1 (SR-B1) qui contrôle l’épuration élective des HDL au niveau hépatique. Il permet essentiellement le transfert des esters de cholestérol dans la cellule hépatique sans nécessité l’internalistion des HDL et de l’apo A-I. L’HDL dépourvue d’ester de cholestérol est remise en circulation.

2 - Métabolisme des lipoprotéines

2.1 Métabolisme des lipoprotéines transportant les lipides alimentaires

Environ 120 g de triglycérides et 0,5 à 1 g de cholestérol sont ingérés quotidiennement. Dans la lumière intestinale, ces lipides complexes sont d’abord hydrolysés par les enzymes pancréatiques intestinales. Le cholestérol libre, les acides gras, les monoglycérides et les diglycérides libérés au cours de cette réaction forment des micelles solubles en présence d’acide biliaire. Ces lipides sont ensuite absorbés dans la partie proximale du jejunum. Pratiquement tous les triglycérides et environ 50 % du cholestérol sont ainsi absorbés puis ré-estérifiés dans les entérocytes d’où ils entrent dans la composition des chylomicrons.
Les chylomicrons sont des lipoprotéines de grande taille composées surtout de triglycérides et initialement de l’apo B48. L’apo A-I et l’apo A-IV sont également associées aux chylomicrons. Ils sont sécrétés dans la lymphe et vont rejoindre la circulation générale par l’intermédiaire du canal thoracique. Les acides gras à chaîne courte et moyenne (< 12 carbones) peuvent être déversés directement dans le sang porte sans être assimilés dans les chylomicrons.
Dans la circulation, les chylomicrons captent des apolipoprotéines complémentaires, l’apolipoprotéine E et les apolipoprotéines C, à partir d’autres lipoprotéines, notamment les HDL. Sous l’action de la lipoprotéine lipase, les triglycérides sont hydrolysés et les chylomicrons se transforment en des particules de plus petites tailles, plus denses, relativement plus riches en protéine, cholestérol et phospholipides. Au cours de ce processus d’hydrolyse les phospholipides qui sont libérés s’associent à l’apolipoprotéine A-I pour former des HDL naissantes. Les chylomicrons résiduels (“ chylomicron remnants ”) sont rapidement épurés par le foie (70 %) mais également par d’autres tissus tels que la moelle osseuse ou le muscle. Leur épuration se fait par le biais du récepteur LRP et de l’apo E. Les esters de cholestérol d’origine alimentaire atteignent ainsi le foie pour être convertis en bile ou être utilisés pour la synthèse d’autres lipoprotéines. Ce processus métabolique est rapide, le temps de résidence des chylomicrons dans la circulation est d’environ 5 minutes. Dans les conditions physiologiques, les chylomicrons sont présents dans le plasma uniquement pendant les 4 à 6 heures qui suivent un repas gras. Leur concentration plasmatique n’est normalement pas élevée. Leur épuration entre en compétition avec celle des lipoprotéines riches en triglycérides telles que les VLDL, dont le temps de résidence plasmatique se trouve ainsi allongé. De ce fait, en période postprandiale, les triglycérides sont élevés jusqu’à environ 5 heures après le repas et principalement par l’accumulation des VLDL. Des anomalies de ces voies d’épuration et une augmentation prolongée des triglycérides en période postprandiale (lipémie postprandiale) sont décrites dans des conditions pathologiques. Les hyperchylomicronémies s’accompagnent d’un risque important de pancréatite aiguë mais sont faiblement athérogènes. En revanche, l’accumulation de remnants de chylomicrons dans certaines dyslipémies est associée à un risque d’athérosclérose accru.

2.2 Métabolisme des lipoprotéines contenant l’apo B100

Durant la période post-absorptive, les VLDL contenant l’apo B100 assurent le transport des triglycérides du foie vers les tissus périphériques. Elles sont synthétisées par le foie au cours d’un processus catalysé par la MTP. Dans la circulation, les VLDL sont soumises à l’action de la lipoprotéine lipase, puis secondairement à celle de la lipase hépatique. Sous l’action de la lipoprotéine lipase, les acides gras sont délivrés aux tissus. Les grandes VLDL, ou VLDL1, sont beaucoup plus sensibles à l’action de la lipoprotéine lipase que les VLDL plus petites. Elles sont rapidement épurées par l’intermédiaire du récepteur B/E ou du récepteur “ scavenger ” de classe A. Les VLDL2 vont subir une délipidation plus progressive pour aboutir à la formation des lipoprotéines intermédiaires des IDL puis des LDL. L’épuration directe des VLDL est un phénomène très actif puisque seulement 50 % environ sont converties en LDL. Durant leur passage dans la circulation, les VLDL vont échanger des lipides avec les HDL sous l’action de la CETP. Une molécule de triglycérides est échangée contre une molécule d’ester de cholestérol permettant ainsi un enrichissement en cholestérol estérifié des lipoprotéines à apo B100. Alors que le temps de résidence des VLDL est de 15 minutes, celui des LDL est d’environ 3 jours. Cette différence s’explique par une moins bonne affinité des LDL au récepteur B/E du fait de la faible présence d’apo E dans leur composition. Environ 70 % des LDL sont épurées au niveau hépatique qui élimine ainsi de l’organisme une grande partie des esters de cholestérol dans la bile. Quatre-vingt pour cent de ce cholestérol est réabsorbé par le cycle entéro-hépatique. L’essentiel du cholestérol de l’organisme provient en fait du recyclage et/ou de la synthèse endogène à partir de l’acétate et finalement assez peu du cholestérol alimentaire (20-25 %). La clairance des LDL est assurée par l’interaction de l’apolipoprotéine B100 avec le récepteur B/E. Des altérations du gène du récepteur B/E et de l’apo B100 sont responsables d’hypercholestérolémies majeures associées à un risque coronarien important.

2.3. Métabolisme des lipoprotéines impliquées dans l’épuration du cholestérol des tissus périphériques

Les HDL assurent le transport du cholestérol excédentaire des tissus périphériques vers le foie. Les expressions de “ transport reverse du cholestérol ” ou “ voie retour du cholestérol ” sont utilisées pour caractériser cette voie métabolique importante dans la prévention de l’athérosclérose. Les HDL naissantes sont synthétisées au niveau du foie ou de l’intestin sous forme de particules discoïdales pauvres en lipides et riches en apo A-I (pré-?HDL). Elles peuvent également provenir de l’hydrolyse des HDL2 sous l’action de la lipase hépatique, de l’action de la CETP et de la PLTP sur les HDL2 et de l’association des phospholipides et de l’apo A-I libéré au cours de l’hydrolyse des chylomicrons et des VLDL.
Au contact des cellules périphériques, les pré-?1HDL vont capter le cholestérol libre excédentaire en se fixant sur le récepteur ABC-A1. L’enrichissement progressif en cholestérol libre produit des HDL de taille croissante (pré-?2 puis des pré-??3HDL) dont la teneur lipidique augmente. Après fixation de la LCAT, le cholestérol libre de ces petites HDL est estérifié puis incorporé dans le corps de la lipoprotéine pour former des HDL2 sphériques de plus grande taille. Une partie des esters de cholestérol est transférée vers les VLDL et les chylomicrons par la CETP qui apporte en échange une quantité équimolaire de triglycérides. Les HDL vont ainsi progressivement s’enrichir en triglycérides et en apo E pour donner des HDL de grande taille qui vont subir l’action de la lipase hépatique. Les HDL2 peuvent ensuite être fixées par le SR-B1 hépatique qui permet d’internaliser le cholestérol estérifié dans l’hépatocyte alors que les autres composants des HDL sont recyclés dans le compartiment sanguin. Le temps de résidence moyen des HDL est d’environ 4 à 5 jours. L’apo A-I a un rôle central dans cette voie métabolique. Les propriétés des autres apolipoprotéines des HDL sont moins connues. L’apo A-II semble jouer un rôle inhibiteur vis à vis de la captation des esters de cholestérol et HDL contrairement à l’apo A-IV qui aurait un rôle facilitant.

3 - Exploration du métabolisme des lipoprotéines

3.1 Les examens usuels

Chaque lipoprotéine peut-être dosée par des techniques coûteuses et spécialisées. En clinique, seuls quelques examens ont un intérêt pratique.

• Le dosage du cholestérol total et des triglycérides plasmatiques est l’examen de base. L’information qu’il fournit est utile pour le dépistage et le suivi des patients et des traitements, mais il est insuffisant pour le diagnostic des dyslipémies.

• L’examen diagnostique de choix est “ l’exploration d’une anomalie lipidique (EAL) ”. Cet examen comprend un dosage du cholestérol total, des triglycérides et le HDL-cholestérol ou de l’apo A-I. Le dosage de l’apo A-I n’apporte pas d’information supplémentaire par rapport au HDL-cholestérol. Il faut donc lui préférer le dosage du HDL-cholestérol. Avec le HDL-cholestérol il est possible de calculer le LDL-cholestérol par une formule dite de Friedewald. Ce calcul est fondé sur l’estimation de la concentration du cholestérol des VLDL qui est égale au cinquième de la concentration des triglycérides plasmatiques. Cette estimation est valable en l’absence de triglycéridémie supérieure à 4 g/l.

LDL-cholestérol = cholestérol total (g/l) – HDL-cholestérol (g/l) – triglycérides (g/l)/5

Les indications de ces différents examens pour le dépistage des dyslipidémies ont été précisées par l’ANAES.

Il convient de considérer deux catégories de sujets :

— Les sujets appartenant à une population à risque cardiovasculaire :

o Les sujets ayant un facteur de risque cardiovasculaire connu autre qu’une dyslipidémie,

• antécédent familial de maladie coronaire précoce (infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ou avant l’âge de 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin) ou artériopathie quelque soit le siège.
• les hommes âgés de 45 ans ou les femmes âgées de plus de 55 ans ou ménopausées suivant ou non un traitement hormonal substitutif.
• les sujets quelque soit leur âge ayant un ou plusieurs autres facteurs de risque cardiovasculaire majeurs : tabagisme actuel, hypertension permanente et diabète sucré.

o Les sujets ayant une obésité avec un index corporel supérieur à 30 kg/m2 ou les sujets ayant une obésité abdominale androïde définie par une circonférence supérieure à 90 cm chez la femme et 100 cm chez l’homme.

Pour ces sujets, il convient de prescrire dès l’âge de 20 ans une exploration du bilan lipidique.

o Si les triglycérides sont supérieurs à 4 g/l, quelque soit le niveau de cholestérol total, un nouveau bilan doit être réalisé. Si l’anomalie se confirme, il faut proposer au patient une prise en charge spécialisée adaptée.

o Si les triglycérides sont inférieurs à 4 g/l, il est alors possible d’utiliser la formule de Friedewald.

• Si le LDL-cholestérol est inférieur à 1,30 g/l (3,4 mmol/l), si les triglycérides sont inférieurs à 2 g/l, le bilan est normal. Il n’est pas justifié de refaire un autre bilan avant 3 ans sauf si entre-temps le patient présente des signes cliniques d’athérosclérose ou d’autres facteurs de risque ou en cas de pathologie ou de traitement interférant avec le métabolisme des lipoprotéines.
• Si le LDL-cholestérol est inférieur à 1,30 g/l et les triglycérides supérieurs à 2 g/l, l’augmentation des triglycérides doit être confirmée par un nouveau dosage après 12 h de jeûne respecté. Si l’élévation est confirmée, une prise en charge thérapeutique adaptée doit être proposée.
• Si le LDL-cholestérol est supérieur à 1,30 g/l et sans augmentation des triglycérides, le diagnostic de dyslipidémie doit être confirmé par un nouveau bilan. En cas de discordance entre ces deux bilans, un 3ème doit être réalisé. Si le LDL-cholestérol est supérieur à 1,30 g/l, une prise en charge thérapeutique doit être instaurée.

o Si le bilan est normal (LDL-cholestérol < 1,30 g/l) et triglycérides < 2 g/l, et si le HDL cholestérol est bas (< 0,35 g/l) un avis spécialisé doit être demandé.

— Les sujets n’appartenant pas à une population à risque

Il n’y a pas, à l’heure actuelle, de preuve que le dépistage chez ces sujets ait un bénéfice en terme de santé publique. En première intention, il faut se contenter de la détermination des concentrations plasmatiques du cholestérol total et des triglycérides.

o Si les triglycérides sont supérieurs à 4 g/l, il faut confirmer cette anomalie en s’assurant qu’une période de 12 h de jeûne a bien été respectée. Une prise en charge spécialisée peut s’avérer nécessaire si l’anomalie se confirme.

o Si le cholestérol total est inférieur à 2 g/l et si les triglycérides sont inférieurs à 2 g/l, le bilan peut être considéré comme normal et il n’y a pas lieu de le renouveler avant l’âge de 45 ans chez l’homme et 55 ans chez la femme, sauf si les sujets présentent des signes cliniques d’athérosclérose ou l’apparition de facteurs de risque cardiovasculaires.

o En cas d’anomalie lipidique : cholestérol total supérieur à 2 g/l et/ou triglycérides supérieurs à 2 g/l et inférieurs à 4 g/l, il est nécessaire de réaliser une exploration d’une anomalie lipidique. En cas de confirmation, la conduite à adopter est superposable à celle des populations à risque et le seuil d’intervention est à 1,60 g/l et non à 1,30 g/l, comme dans la population à risque vasculaire.

o Si le bilan est normal (LDL< 1.6 g/l et triglycérides >2 g/l) mais si le HDL-cholestérol est inférieur à 0,35 g/l, un avis spécialisé doit être demandé.

3.2 Les examens spécialisés

• Le dosage spécifique des apolipoprotéines A-I et B n’est pas actuellement recommandé.
• Le dosage de la Lp(a) doit être réservé aux familles à haut risque vasculaire inexpliqué.
• Le dosage des lipoparticules (LpA1, Lp B-CIII, etc…) est du domaine de la recherche clinique.
• Le dosage de la lipoprotéine lipase après stimulation par une injection d’héparine doit être pratiqué en milieu spécialisé. Il est utile pour le diagnostic des hypertriglycéridémies majeures.
• Il est possible de réaliser des recherches de mutations dans certaines formes familiales de dyslipidémie mais ces explorations sont réservées à des indications très spécialisées.

Des expériences réalisées dans les années 1940 ont montré que des stimulations électriques ou des lésions de régions spécifiques de l'hypothalamus modifiaient la prise alimentaire. Ces expériences avaient conduit à identifier un centre de la faim et un centre de la satiété. Les travaux de recherche de ces dernières années ont permis de mettre en évidence chez l’animal des populations neuronales exprimant des neuro-transmetteurs spécifiques qui médient des effets sur la prise alimentaire et la dépense énergétique et sont régulés par des signaux spécifiques de l'état nutritionnel. Leur importance fonctionnelle, leurs interactions mutuelles et surtout leur rôle physiologique réel, en particulier chez l’homme reste cependant loin d’être défini.

1 - Anatomie de l'hypothalamus

Le noyau arqué

Il joue un rôle fondamental dans la signalisation des messages périphériques aux autres structures pour plusieurs raisons :

- Situé entre le 3° ventricule et l'éminence médiane, il est accessible aux messages circulants comme la leptine, l'insuline et la ghréline qui ne peuvent franchir la barrière hématoméningée.
- Il est la seule zone de l'hypothalamus exprimant la synthase des acides gras, il est de ce fait sensible aux métabolites intermédiaires du métabolisme des acides gras.
- Il exprime des populations neuronales clés dans la régulation du comportement alimentaire (tableau 1): les neurones à neuropeptide Y (NPY) et agouti-gene related peptide (AGRP) deux puissants stimulants de la prise alimentaire et les neurone à pro-opiomélanocortine, cette dernière est un précurseur de l'alpha MSH et du cocain and amphetamine related transcript.(CART) qui sont des agents anorexigènes .

Le système nerveux central reçoit un ensemble de signaux afférents, interagissant entre eux que l’on peut séparer en deux catégories :

1 - La régulation à court et à moyen terme

1. Déclenchement de la prise alimentaire : la faim

Historiquement, l’initiation de la prise alimentaire était considérée comme la réponse comportementale à la perception par le cerveau d’un déficit énergétique. La nature du signal a été identifiée d’abord chez le rat, puis chez l’homme comme une baisse transitoire de la glycémie, atteignant en moyenne 10 à 12 % du niveau basal. Cette baisse très transitoire ne peut être objectivée que par un dosage continu de la glycémie. La prise alimentaire où la faim surviennent dans les minutes qui suivent cette inflexion glycémique.

2. La satiété

Dès le début du repas, le système nerveux reçoit des signaux périphériques, interagissant entre eux et désignés collectivement par le terme « cascade de la satiété.

2.1 Les signaux sensoriels

Pendant la phase ingestive, la prise alimentaire est modulée par des facteurs sensoriels : aspect, goût, odeur et texture des aliments. Elle est augmentée si les aliments sont palatables alors qu’elle s’arrête très vite si la sensation est désagréable. Cette régulation sensorielle de la prise alimentaire est modulée par deux phénomènes :

L’adaptation anticipatoire : l’expérience antérieure permet d’associer la saveur d’un aliment aux réactions post-ingestives et ainsi d’associer par anticipation l’ensemble des caractéristiques sensorielles à la valeur énergétique et nutritionnelle d’un aliment. L’adaptation anticipatoire peut dans des situations plus rares conduire au phénomène d’aversion, qui amène par un phénomène de conditionnement, à refuser la consommation d’un aliment lorsque ses caractéristiques sensorielles sont associées à une expérience antérieure négative (nausée, malaises).

L’alliesthésie : c’est la diminution du caractère agréable d’un aliment avec la quantité ingérée.

2.2 Les signaux digestifs

a) La distension gastrique :

L’arrivée des aliments dans l’estomac stimule les mécanorécepteurs de la paroi gastrique qui, par voie vagale, transmettent les informations au système nerveux central. Cet effet est toutefois transitoire.

b) Les hormones et peptides entéro-digestifs

L’arrivée des aliments dans le tube digestif entraîne la sécrétion d’un certain nombre d’hormones ou de peptides (insuline, cholécystokinine PYY 3-36, bombésine, entérostatine, glucagon-like peptide-1, apoprotéine A-IV…) qui réduisent la prise alimentaire. L’importance physiologique de la plupart de ces peptides n’est pas encore établie. Trois d’entre eux jouent un rôle important et démontré chez l’homme dans la satiété post prandiale : la cholécystokinine et l’insuline et le PYYY 3-36.

La cholécystokinine (CCK). Ce peptide est sécrété par certains entérocytes dans la circulation en réponse à l’arrivée de lipides et de protéines dans la lumière intestinale. L’administration de CCK chez l’animal comme chez l’homme diminue la prise alimentaire. Cet effet est plus important lorsque la CCK est administrée par voie intra péritonéale. La vagotomie bloque les effets de la CCK injectée en périphérie sur la satiété, ce qui suggère que le message satiétogène de la CCK est relayé au cerveau par le nerf vague.
L’insuline. La sécrétion d’insuline pendant la période post prandiale est stimulée par l’arrivée de glucose dans la circulation porte. L’effet de l’insuline sur la prise alimentaire dépend de la dose et de la voie d’administration. L’insuline injectée dans la veine porte hépatique n’affecte pas la prise alimentaire, mais lorsqu’elle est injectée en intra cérébro-ventriculaire, elle la diminue. Les effets de l’insuline sur la satiété chez l’homme sont difficiles à mettre en évidence en raison de l’hypoglycémie qui survient lorsque l’insuline est injectée en périphérie.
Le PYY 3-36 sécrété par le tube digestif proportionnellement au contenu énergétique du repas, il inhibe la prise alimentaire probablement par action au niveau des récepteurs Y2R du noyau arqué.

c) La présence de nutriments dans l’intestin grêle

La perfusion de nutriments dans le tube digestif avant et pendant un repas induit une sensation prématurée de satiété et une diminution de la prise alimentaire. Le mélange à un repas de gomme de guar qui augmente le temps de contact des nutriments avec les cellule intestinales prolonge l’effet satiétant de celui-ci. Ces expériences démontrent l’importance des chémorécepteurs intestinaux dans la durée de la satiété post-prandiale. Ces chémorécepteurs sont situés le long de l’intestin grêle et sont spécifiques de chaque type de nutriment.

2.3 L’oxydation des nutriments

Le métabolisme des substrats énergétiques génère des signaux qui permettent au cerveau de contrôler la prise alimentaire. La diminution de l'utilisation du glucose, de l'oxydation des acides gras ou du contenu intra-hépatique de l'ATP augmentent la prise alimentaire. Le catabolisme des glucides et des lipides conduit à la phosphorylation oxydative et à la production d’ATP. Ainsi, il apparaît que l’oxydation intra-hépatique et ou intra cérebrale des substrats génère des signaux qui modifient la prise alimentaire du repas suivant. Un certain nombre d’observations suggèrent que la production hépatique d’ATP est un mécanisme contrôlant la prise alimentaire..

2 - La régulation à long terme de la prise alimentaire

1. Mise en évidence

La régulation du niveau de masse grasse par un facteur hormonal a été démontrée au début des années 50 par les expériences de parabiose de Hervey (Technique chirurgicale consistant à mettre en contact le tissu sous cutané de deux animaux, ce qui permet la diffusion de facteurs humoraux d’un animal à l’autre). Ces expériences ont été réalisées avec un rat rendu obèse par lésion de l’hypothalamus ventro-médian et un rat normal. Dans ces conditions l’animal normal développait une anorexie et une perte de poids. Cette expérience suggérait qu’un signal hormonal était généré par l’excès d’adiposité chez le rat obèse mais que la lésion hypothalamique rendait l’animal insensible au signal. Dix ans plus tard, Coleman réalisait de nouvelles expériences de parabioses en croisant des souris génétiquement obèses par mutation autosomique récessive au niveau du locus du gène ob (souris ob/ob) avec des souris normales. Dans ce cas, le comportement des souris normales demeurait inchangé alors que la prise alimentaire et le poids diminuaient chez les souris obèses. Coleman en a déduit que l’obésité des souris ob/ob était la conséquence d’un défaut de production d’un signal hormonal qui supprimait la prise alimentaire. Ce n’est que 25 ans plus tard que le gène ob a pu être cloné et que la protéine qu’il exprime a été synthétisée et dénommée leptine.

2. Facteurs hormonaux impliqués dans la régulation à long terme du bilan énergétique

2.1 Facteurs diminuant la prise alimentaire

- L'insuline

Les taux d'insuline circulant sont proportionnels à la masse du tissu adipeux blanc, et l'administration intra cérébrale d'insuline induit hypophagie et perte de poids. Toutefois la demie vie de l'insuline est courte et la sécrétion d'insuline s'ajuste très rapidement aux changements métaboliques. Elle apparaît ainsi comme un signal reflétant l'interaction entre les processus métaboliques immédiats et le niveau d'adiposité

- La leptine

Les taux circulants de leptine reflètent la totalité de la mase adipeuse, ce qui explique que le niveau de leptine s’élève avec l’obésité. Toutefois le niveau de masse adipeuse n’est pas le seul déterminant de la concentration de leptine, c’est ainsi qu’à adiposité égale, elle est plus élevée chez la femme que chez l’homme. Contrairement aux premières descriptions, la leptine est sensible à l’apport alimentaire, elle diminue lors du jeûne et s’élève après le repas. Cette élévation post-prandiale, est tardive, elle commence 4 à 5 heurs après la prise alimentaire, elle est proportionnelle à la quantité d’insuline sécrétée. L'activité physique diminue également la leptine circulante. Ainsi la leptine est un marqueur de variation des stocks énergétiques, et son rôle apparaît notamment très important dans les situations de carence énergétique.
La leptine inhibe la prise alimentaire et augmente la dépense énergétique par l'intermédiaire de son interaction avec ses récepteurs spécifiques de l'hypothalamus. Elle active les voies anorexigène (POMC) et inhibe les voies orexigènes (NPY/AGRP).

2.2 Facteurs augmentant la prise alimentaire : la ghréline

La ghréline est un peptide sécrété par l'estomac et le duodénum. Elle augmente la prise alimentaire chez le rat et l'homme. Son taux est diminué chez les sujets obèses et augmente après amaigrissement.. Elle a au niveau de l'hypothalamus une action antagoniste de la leptine: elle active les neurones à NPY,et diminue l'action anorexigène de la leptine.